Infliximab und Basiliximab zur Behandlung der steroidrefraktären akuten Graft-versus-Host-Krankheit

Kortikosteroide sind die anfängliche Standardtherapie für akute GvHD (aGVHD) nach HSCT (hämatopoetische Stammzelltransplantation, auch bekannt als BMT), und 25-41 % der Patienten sprechen auf Prednison (oder Methylprednisolon) in einer Dosis von 2 mg/kg/Tag an. Das vollständige Ansprechen von aGvHD ist ein wichtiger Prädiktor für das Überleben; bei Patienten, die auf Steroide ansprechen, liegt die Überlebensrate bei etwa 50 %, während sie bei Non-Respondern nur 11 % beträgt. Patienten, die keine aGvHD entwickeln, werden normalerweise 4–5 Wochen nach der HSZT entlassen. Patienten mit aGvHD müssen jedoch möglicherweise stationär aufgenommen werden und benötigen einen längeren Krankenhausaufenthalt. Patienten, die auf die Behandlung nicht ansprechen, haben in der Regel eine Verschlechterung der Hautsymptome, wobei der langanhaltende Durchfall und das Erbrechen zu einer schweren lebensbedrohlichen Dehydration führen. Sekundäre bakterielle, Pilz- und/oder virale Infektionen sind häufig und sie können schließlich an Multiorganversagen sterben.

Es besteht kein Konsens über die Definition von steroidrefraktärem (SR) aGvHD, aber im Allgemeinen wird aGvHD als SR betrachtet, wenn es nach 3 Tagen zu einem Fortschreiten der GvHD oder zu keinem Ansprechen nach 7 Tagen Behandlung mit 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon kommt . Es gibt keinen Behandlungsstandard für solche Patienten und die Behandlung variiert von Einrichtung zu Einrichtung. Rettungsschemata für SR GvHD umfassten hochdosierte Steroide, Antithymozytenglobulin (ATG), monoklonale Antikörper (Infliximab, Daclizumab, Basiliximab usw.), Pentostatin, mesenchymale Stammzellen und Immuntoxine. Wenn sich die Manifestationen der aGvHD innerhalb von 3 Tagen nach Beginn der Steroidbehandlung verschlechtern oder innerhalb von 5 Tagen keine Besserung eintritt, ist es im Allgemeinen unwahrscheinlich, dass ein Ansprechen erzielt wird, und es sollte eine Sekundärtherapie eingeleitet werden.

Hochdosierte Steroide wurden nicht mit einer Verbesserung der Ansprechraten bei SR aGvHD in Verbindung gebracht. In einer prospektiven Studie, in der 2 mg/kg/Tag mit 10 mg/kg/Tag Methylprednisolon bei 94 Patienten mit aGvHD Grad II–IV verglichen wurden, waren Ansprechraten, Progression zu Grad III–IV, Mortalität ohne Rückfälle (NRM) und Gesamtüberleben in beiden Behandlungsgruppen ähnlich. Darüber hinaus sind hochdosierte Steroide mit vielen akuten und langfristigen Komplikationen verbunden. Hyperglykämie, Bluthochdruck, Infektionen, aseptische Nekrose und neurologische Komplikationen werden häufig beobachtet.

Das Ergebnis von Patienten mit SR aGvHD ist schlecht. Nur 7/57 (12 %) der Patienten erreichten eine CR (vollständiges Ansprechen) nach der Sekundärtherapie für aGvHD, wie von Weisdorf et al. berichtet, und nur 4/45 (9 %) der Patienten, die hochdosiertes Methylprednisolon als Sekundärtherapie erhielten, sprachen darauf an. ATG wurde ausgiebig zur Behandlung von SR GvHD eingesetzt und es wurden CR-Raten von 14-20 % berichtet.

Gründe für die Verwendung von Infliximab und Basiliximab:

Die Pathophysiologie der GvHD ist dreiphasig und beinhaltet eine Gewebeschädigung durch das Konditionierungsregime, gefolgt von einer Spender-T-Zell-Aktivierung, die zur Effektorphase der Zytokin-Dysregulation führt. Die Zytokine Interleukin (IL) 2 und Tumor-Nekrose-Faktor-α (TNF-α) spielen eine zentrale Rolle bei der Vermittlung von Gewebeschäden und der Verursachung der Proliferation der aktivierten alloreaktiven T-Zellen. In den letzten Jahren wurden monoklonale Antikörper zur Behandlung solcher Patienten als Monotherapie und neuerdings als Kombinationstherapie mit vielversprechenderen Ergebnissen eingesetzt. Der Anti-CD25-MoAb – Daclizumab bietet eine kompetitive Hemmung der Bindung von IL-2 an den hochaffinen IL2-Rezeptor der α-Untereinheit. Es wurde als Monotherapie bei steroidrefraktärer aGvHD mit vielversprechenden Ergebnissen eingesetzt. TNF ist ein weiteres Zytokin, das an GvHD beteiligt ist, und frühe Studien mit der Verabreichung von Anti-TNF-α haben ermutigende Ergebnisse gezeigt. Es wurden Antikörper gegen TNF (Infliximab) oder gegen den TNF-Rezeptor (Etanercept) entwickelt. Infliximab blockiert die Wechselwirkung zwischen TNF- und seinen Rezeptoren und verursacht eine Lyse der Zellen, die TNF- produzieren. Srinivasan et al. verwendeten Infliximab und Daclizumab in einer Kombinationstherapie bei Patienten, die nach nicht-myeloablativer HSZT bei erwachsenen Patienten eine SR-GvHD entwickelten. Alle 12 Patienten, die mit der Kombinationstherapie behandelt wurden, hatten eine vollständige Auflösung der GvHD in allen beteiligten Organen. Die Kaplan-Meier-Überlebenswahrscheinlichkeit lag 100 Tage nach der Transplantation bei 100 % und 200 Tage nach der Transplantation bei 73 %. Rao et al. verwendeten in ihrer Studie dasselbe Regime (Infliximab und Daclizumab) bei Kindern und Jugendlichen, die sich einer HSZT wegen Immunschwäche unterzogen hatten. In ihrer Studie sprachen 86 % (19/22) der Patienten mit einer medianen Ansprechzeit von 15 Tagen nach Beginn der Therapie mit monoklonalen Antikörpern an. 12/22 (54 %) hatten CR und 7/22 (32 %) hatten eine PR, während 3 Patienten nicht auf die Behandlung ansprachen. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 31 Monaten waren 68 % der Patienten am Leben.

Ab Januar 2010 ist Daclizumab aufgrund von Herstellerproblemen nicht verfügbar. Basiliximab ist ein weiterer chimärer muriner-humaner IL-2-Rezeptorantagonist mit einer Halbwertszeit von etwa 7 Tagen. Sein Wirkmechanismus ähnelt dem von Daclizumab und es wurde bei SR GVHD als Monotherapie eingesetzt. Massenkeil et al. zeigten in ihrer Studie an 17 Patienten mit steroidrefraktärer GvHD, dass 53 % der Patienten ein vollständiges Ansprechen, 18 % ein partielles Ansprechen und 29 % kein Ansprechen zeigten. Kürzlich zeigten Funke et al. in ihrer Studie an 34 Patienten mit SR-GvHD eine CR-Rate von 84 % für die Haut, 48 % für den Darm und 26 % für Patienten mit Leber-GvHD. Es ist jedoch schwierig, eine Studie mit einer anderen zu vergleichen, da die Definitionen des Ansprechens, die Dosierungsschemata und die Anzahl der verwendeten Dosen nicht einheitlich sind.

Die höheren CR-Raten und Überlebensraten in den Studien von Srinivasan und Rao et al. waren möglicherweise auf folgende Faktoren zurückzuführen:

1. Verwendung einer Kombinationstherapie mit monoklonalen Antikörpern, die alloreaktive T-Zellen selektiv hemmen, indem sie auf 2 verschiedene Zytokine abzielen, die an der Pathophysiologie von GvHD beteiligt sind;
2. Schnelles Ausschleichen von Steroiden, wodurch die durch Steroide induzierten Nebenwirkungen wie Infektionen verringert werden;
3. Prophylaktischer Einsatz antimikrobieller Mittel (Antibiotika und Antimykotika) und engmaschige Überwachung auf Virusreaktivierung.

Diese Faktoren führten zu einem Rückgang der infektionsbedingten Morbidität und Mortalität in dieser Population stark immunsupprimierter Patienten; und tragen so zu dem verbesserten Überleben in diesen Studien bei.

Die Gesamt-CR-Raten für SR GvHD lagen zwischen 9 % und 54 % mit einem Median von 26 %. Meistens basieren diese Ergebnisse auf Erfahrungen einzelner Zentren mit kleinen Stichprobenumfängen, und diese Studien sind nicht vergleichbar. Es gibt keinen Pflegestandard; jedoch kann Infliximab als Monotherapie verwendet werden, wenn eine Diagnose von SR GvHD gestellt wurde. Die einzig vielversprechende Behandlung mit Infliximab und Daclizumab kann derzeit nicht angeboten werden, da Daclizumab ab Januar 2010 nicht mehr verfügbar ist. Basiliximab wurde nicht in Kombinationstherapie mit anderen monoklonalen Antikörpern angewendet. Die Kombinationstherapie mit Infliximab und Basiliximab zielt auf zwei verschiedene Punkte in der Zytokinkaskade ab und kontrolliert selektiv die Proliferation aktivierter T-Zellen. Da diese Kombination bisher noch nicht verwendet wurde, ist es schwierig, das Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil vorherzusagen.