Infliximab en Basiliximab voor de behandeling van steroïde refractaire acute graft-versus-hostziekte

Corticosteroïden zijn de standaard initiële therapie voor Acute GvHD (aGVHD) na HSCT (hematopoietische stamceltransplantatie oftewel BMT) en 25-41% van de patiënten zal reageren op prednison (of methylprednisolon) bij een dosis van 2 mg/kg/dag. Volledige respons van aGvHD is een belangrijke voorspeller van overleving; bij patiënten die op steroïden reageren, is de overleving ongeveer 50%, terwijl het slechts 11% is voor niet-responders. Patiënten die geen aGvHD ontwikkelen, worden normaal gesproken 4-5 weken na HSCT ontslagen. Het is echter mogelijk dat patiënten met aGvHD moeten worden opgenomen en een langdurige ziekenhuisopname nodig hebben. Patiënten die niet op de behandeling reageren, hebben gewoonlijk verergerende huidsymptomen, langdurige diarree en braken die leiden tot ernstige levensbedreigende uitdroging. Secundaire bacteriële, schimmel- en/of virale infecties komen vaak voor en kunnen uiteindelijk overlijden aan multi-orgaanfalen.

Er is geen consensus over de definitie van steroïde refractaire (SR) aGvHD, maar over het algemeen wordt aGvHD als SR beschouwd, wanneer er progressie van GvHD is na 3 dagen of geen respons na 7 dagen behandeling met 2 mg/kg/dag methyl prednisolon . Er is geen standaardzorg voor dergelijke patiënten en de behandeling varieert van instelling tot instelling. Salvage-regimes voor SR GvHD omvatten hoge doses steroïden, antithymocytglobuline (ATG), monoklonale antilichamen (infliximab, daclizumab, basiliximab enz.), Pentostatine, mesenchymale stamcellen en immunotoxinen. Als de manifestaties van aGvHD verergeren gedurende 3 dagen na het starten van steroïden, of als er binnen 5 dagen geen verbetering optreedt, is het in het algemeen onwaarschijnlijk dat er een respons zal worden bereikt en dient secundaire therapie te worden gestart.

Hoge doses steroïden zijn niet in verband gebracht met enige verbetering van de responspercentages voor SR aGvHD. In een prospectief onderzoek waarin 2 mg/kg/dag werd vergeleken met 10 mg/kg/dag methylprednisolon bij 94 patiënten met graad II-IV aGvHD, werden responspercentages, progressie naar graad III-IV ziekte, non-relapse mortaliteit (NRM) en algehele overleving vergelijkbaar in beide behandelingsgroepen. Bovendien worden hoge doses steroïden in verband gebracht met veel acute en langdurige complicaties. Hyperglykemie, hypertensie, infecties, aseptische necrose en neurologische complicaties worden vaak gezien.

Het resultaat van patiënten met SR aGvHD is slecht. Slechts 7/57 (12%) patiënten bereikten CR (complete respons) na secundaire therapie voor aGvHD zoals gerapporteerd door Weisdorf et al en slechts 4/45 (9%) patiënten die een hoge dosis methylprednisolon kregen als secundaire therapie reageerden. ATG is uitgebreid gebruikt voor de behandeling van SR GvHD en CR-percentages van 14-20% zijn gemeld.

Rationale voor het gebruik van Infliximab en Basiliximab:

De pathofysiologie van GvHD is driefasig en omvat weefselbeschadiging door het conditioneringsregime, gevolgd door donor-T-celactivering die leidt tot de effectorfase van cytokine-ontregeling. De cytokines interleukine (IL) 2 en tumornecrosefactor-α (TNF-α) spelen een centrale rol bij het mediëren van weefselbeschadiging en het veroorzaken van proliferatie van de geactiveerde alloreactieve T-cellen. De afgelopen jaren zijn monoklonale antilichamen gebruikt om dergelijke patiënten te behandelen als monotherapie en recentelijk als combinatietherapie met meer veelbelovende resultaten. Het anti-CD25 MoAb - daclizumab zorgt voor competitieve remming van de binding van IL-2 aan de α-subeenheid IL2-receptor met hoge affiniteit. Het is gebruikt als monotherapie voor steroïde refractaire aGvHD met veelbelovende resultaten. TNF is een ander cytokine dat betrokken is bij GvHD en vroege onderzoeken met toediening van anti-TNF-α hebben bemoedigende resultaten opgeleverd. Antilichamen tegen TNF (infliximab) of tegen de TNF-receptor (etanercept) zijn ontwikkeld. Infliximab blokkeert de interactie tussen TNF- en zijn receptoren en veroorzaakt lysis van de cellen die TNF- produceren. Srinivasan et al gebruikten infliximab en daclizumab in combinatietherapie voor patiënten die SR GvHD ontwikkelden na niet-myeloablatieve HSCT bij volwassen patiënten. Alle 12 patiënten die met de combinatietherapie werden behandeld, hadden een volledige verdwijning van GvHD in alle betrokken organen. De overlevingskans van Kaplan-Meier was 100% na 100 dagen en 73% na 200 dagen na transplantatie. Rao et al. gebruikten in hun studie hetzelfde regime (infliximab en daclizumab) bij pediatrische patiënten die HSCT ondergingen wegens immunodeficiëntie. In hun studie reageerden 86% (19/22) patiënten met een mediane responstijd van 15 dagen na de start van de therapie met monoklonale antilichamen. 12/22 (54%) had CR en 7/22 (32%) had een PR, terwijl 3 patiënten niet op de behandeling reageerden. Bij een mediane follow-up van 31 maanden was 68% van de patiënten nog in leven.

Sinds januari 2010 is Daclizumab niet beschikbaar vanwege problemen met de fabrikant. Basiliximab is een andere chimere muizen-menselijke IL-2-receptorantagonist, met een halfwaardetijd van ongeveer 7 dagen. Het werkingsmechanisme is vergelijkbaar met dat van daclizumab en het is gebruikt bij SR GVHD als monotherapie. Massenkeil et al toonden in hun studie van 17 patiënten met GvHD die refractair waren voor steroïden aan dat 53% van de patiënten een volledige respons had, 18% een gedeeltelijke respons en 29% geen respons. Onlangs toonden Funke et al. in hun studie van 34 patiënten met SR GvHD een CR-percentage van 84% voor de huid, 48% van de darm en 26% van de patiënten met lever-GvHD. Het is echter moeilijk om de ene studie met de andere te vergelijken vanwege een gebrek aan uniformiteit in responsdefinities, doseringsschema's en het aantal gebruikte doses.

De hogere CR-percentages en overleving in de onderzoeken van Srinivasan en Rao et al waren mogelijk te wijten aan de volgende factoren:

1. Gebruik van combinatietherapie van monoklonale antilichamen, die selectief alloreactieve T-cellen remmen door zich te richten op 2 verschillende cytokines die betrokken zijn bij de pathofysiologie van GvHD;
2. Snelle afbouw van steroïden, waardoor de door steroïden veroorzaakte bijwerkingen zoals infecties verminderen;
3. Profylactisch gebruik van antimicrobiële middelen (antibiotica en antischimmelmiddelen) en nauwlettend toezicht op virale reactivering.

Deze factoren leidden tot een afname van infectiegerelateerde morbiditeit en mortaliteit in deze populatie van patiënten met een sterk onderdrukt immuunsysteem; aldus bijdragend aan de verbeterde overleving in deze studies.

De totale CR-percentages voor SR GvHD varieerden van 9% tot 54% met een mediaan van 26%. Meestal zijn deze resultaten gebaseerd op ervaring in één centrum, met kleine steekproeven, en deze onderzoeken zijn niet vergelijkbaar. Er is geen zorgstandaard; infliximab kan echter als monotherapie worden gebruikt als de diagnose SR GvHD is gesteld. De enige veelbelovende behandeling met infliximab en daclizumab kan nu niet worden gegeven wegens onbeschikbaarheid van daclizumab vanaf januari 2010. Basiliximab is niet gebruikt in combinatietherapie met andere monoklonale antilichamen. Combinatietherapie met infliximab en basiliximab zal zich richten op twee verschillende punten in de cytokinecascade en selectief de proliferatie van geactiveerde T-cellen controleren. Aangezien deze combinatie nog niet eerder is gebruikt, is het moeilijk om het veiligheids- en werkzaamheidsprofiel te voorspellen.