스테로이드 불응성 급성 이식편 대 숙주 질환 치료를 위한 인플릭시맙 및 바실리시맙

코르티코스테로이드는 HSCT(조혈모세포 이식 또는 BMT) 후 급성 GvHD(aGVHD)의 표준 초기 요법이며 25-41%의 환자가 2mg/kg/일 용량의 프레드니손(또는 메틸프레드니솔론)에 반응합니다. aGvHD의 완전한 반응은 생존의 중요한 예측 인자입니다. 스테로이드에 반응하는 환자의 생존율은 약 50%인 반면, 반응하지 않는 환자의 생존율은 11%로 낮습니다. aGvHD가 발생하지 않는 환자는 일반적으로 조혈모세포이식 후 4~5주에 퇴원합니다. 그러나 aGvHD 환자는 입원이 필요할 수 있으며 장기 입원이 필요할 수 있습니다. 치료에 반응하지 않는 환자는 일반적으로 피부 증상이 악화되고 설사와 구토가 길어 생명을 위협하는 심각한 탈수증이 나타납니다. 2차 세균, 진균 및/또는 바이러스 감염이 일반적이며 결국 다기관 부전으로 사망할 수 있습니다.

스테로이드 불응성(SR) aGvHD의 정의에 대한 합의는 없지만, 일반적으로 aGvHD는 메틸 프레드니솔론 2mg/kg/일로 치료 7일 후 3일 후 GvHD의 진행이 있거나 반응이 없을 때 SR로 간주됩니다. . 이러한 환자에 대한 치료 표준은 없으며 치료는 기관마다 다릅니다. SR GvHD에 대한 회수 요법에는 고용량 스테로이드, 항흉선세포 글로불린(ATG), 단클론 항체(인플릭시맙, 다클리주맙, 바실릭시맙 등), 펜토스타틴, 중간엽 줄기 세포 및 면역독소가 포함됩니다. 일반적으로 aGvHD의 증상이 스테로이드 시작 후 3일 이상 악화되거나 5일 이내에 호전되지 않으면 반응이 없을 가능성이 높으며 2차 요법을 시작해야 합니다.

고용량 스테로이드는 SR aGvHD에 대한 반응률 개선과 관련이 없습니다. 등급 II-IV aGvHD 환자 94명을 대상으로 2mg/kg/일과 10mg/kg/일의 메틸프레드니솔론을 비교하는 전향적 시험에서 반응률, 등급 III-IV 질환으로의 진행, 비재발 사망률(NRM) 및 전체 생존율은 두 처리군에서 유사하다. 또한 고용량 스테로이드는 많은 급성 및 장기 합병증과 관련이 있습니다. 고혈당증, 고혈압, 감염, 무균성 괴사 및 신경학적 합병증이 일반적으로 나타납니다.

SR aGvHD 환자의 결과는 좋지 않습니다. Weisdorf et al에 의해 보고된 바와 같이 aGvHD에 대한 2차 요법 후 7/57(12%)의 환자만이 CR(완전 반응)을 달성했고 2차 요법으로 고용량 메틸프레드니솔론을 받은 4/45(9%)의 환자만이 반응했습니다. ATG는 SR GvHD의 치료에 광범위하게 사용되었으며 14-20%의 CR 비율이 보고되었습니다.

Infliximab 및 Basiliximab 사용의 근거:

GvHD의 병리생리학은 컨디셔닝 요법으로 인한 조직 손상을 포함하는 3상이며, 이후 사이토카인 조절 장애의 이펙터 단계로 이어지는 기증자 T 세포 활성화가 뒤따릅니다. 사이토카인 인터루킨(IL) 2 및 종양 괴사 인자-α(TNF-α)는 조직 손상을 매개하고 활성화된 동종반응성 T 세포의 증식을 유발하는 데 중심적인 역할을 합니다. 지난 몇 년 동안 단클론 항체는 이러한 환자를 단일 요법으로 치료하는 데 사용되었으며 최근에는 더 유망한 결과를 보이는 병용 요법으로 사용되었습니다. 항-CD25 MoAb - daclizumab은 고친화성 α 서브유닛 IL2 수용체에 대한 IL-2의 결합을 경쟁적으로 억제합니다. 그것은 유망한 결과와 함께 스테로이드 불응성 aGvHD에 대한 단일 요법으로 사용되었습니다. TNF는 GvHD와 관련된 또 다른 사이토카인이며 항-TNF-α 투여에 대한 초기 연구에서 고무적인 결과가 나타났습니다. TNF(infliximab) 또는 TNF 수용체(etanercept)에 대한 항체가 개발되었습니다. Infliximab은 TNF-와 그 수용체 사이의 상호 작용을 차단하고 TNF-를 생산하는 세포의 용해를 유발합니다. Srinivasan 등은 성인 환자의 비골수조혈모세포이식 후 SR GvHD가 발생한 환자의 병용 요법으로 infliximab과 daclizumab을 사용했습니다. 병용 요법으로 치료받은 12명의 환자 모두 관련된 모든 장기에서 GvHD가 완전히 해결되었습니다. Kaplan-Meier 생존 확률은 이식 후 100일에 100%, 200일에 73%였습니다. Rao 등은 연구에서 면역결핍으로 조혈모세포이식을 받은 소아 집단에서 동일한 요법(infliximab 및 daclizumab)을 사용했습니다. 그들의 연구에서 86%(19/22)의 환자가 단클론 항체 요법을 시작한 후 반응 시간 중앙값이 15일로 반응했습니다. 12/22(54%)는 CR이 있었고 7/22(32%)는 PR이 있었고 3명의 환자는 치료에 대한 반응이 없었습니다. 중앙값 31개월의 추적 조사에서 환자의 68%가 살아 있었습니다.

2010년 1월 현재 Daclizumab은 제조업체 관련 문제로 인해 사용할 수 없습니다. Basiliximab은 반감기가 약 7일인 또 다른 키메라 쥐-인간 IL-2 수용체 길항제입니다. 작용 기전은 daclizumab과 유사하며 SR GVHD에서 단일 요법으로 사용되었습니다. Massenkeil 등은 스테로이드 불응성 GvHD 환자 17명을 대상으로 한 연구에서 환자의 53%가 완전 반응, 18%는 부분 반응, 29%는 반응이 없는 것으로 나타났습니다. 최근 Funke 등은 SR GvHD 환자 34명에 대한 연구에서 피부의 경우 84%, 장의 경우 48%, 간 GvHD 환자의 경우 26%의 CR 비율을 보여주었습니다. 그러나 반응 정의, 투약 일정 및 사용된 투약 횟수가 균일하지 않기 때문에 한 연구를 다른 연구와 비교하기가 어렵습니다.

Srinivasan과 Rao 등의 연구에서 더 높은 CR 비율과 생존율은 아마도 다음 요인 때문일 것입니다.

1. GvHD의 병리생리학에 관여하는 2개의 상이한 사이토카인을 표적으로 하여 동종반응성 T 세포를 선택적으로 억제하는 단일클론 항체의 병용 요법의 사용;
2. 스테로이드의 신속한 테이퍼링으로 인해 감염과 같은 스테로이드 유발 부작용이 감소합니다.
3. 항균제(항생제 및 항진균제)의 예방적 사용 및 바이러스 재활성화에 대한 면밀한 모니터링.

이러한 요인으로 인해 면역이 심하게 억제된 환자 집단에서 감염 관련 이환율 및 사망률이 감소했습니다. 따라서 이러한 연구에서 향상된 생존에 기여합니다.

SR GvHD에 대한 전체 CR 비율은 9%~54% 범위였으며 중앙값은 26%였습니다. 대부분 이러한 결과는 표본 크기가 작은 단일 센터 경험을 기반으로 하며 이러한 연구는 비교할 수 없습니다. 치료 기준이 없습니다. 그러나 SR GvHD로 진단된 경우 infliximab을 단독 요법으로 사용할 수 있습니다. infliximab 및 daclizumab을 사용하는 유일한 유망한 치료법은 2010년 1월부터 daclizumab을 사용할 수 없기 때문에 현재 제공할 수 없습니다. Basiliximab은 다른 단클론 항체와의 병용 요법에 사용되지 않았습니다. 인플릭시맙과 바실릭시맙의 병용 요법은 사이토카인 캐스케이드의 두 가지 다른 지점을 표적으로 삼고 활성화된 T 세포의 증식을 선택적으로 제어합니다. 이 조합은 이전에 사용된 적이 없기 때문에 안전성 및 효능 프로파일을 예측하기 어렵습니다.