英夫利昔单抗和巴利昔单抗治疗类固醇难治性急性移植物抗宿主病

皮质类固醇是 HSCT（造血干细胞移植又名 BMT）后急性 GvHD (aGVHD) 的标准初始疗法，25-41% 的患者将对剂量为 2mg/kg/天的强的松（或甲基强的松龙）产生反应。 aGvHD 的完全反应是生存的重要预测指标；在对类固醇有反应的患者中，存活率约为 50%，而无反应者的存活率低至 11%。 未发生 aGvHD 的患者通常在 HSCT 后 4-5 周出院。 然而，患有 aGvHD 的患者可能需要入院并需要长期住院。 对治疗无反应的患者通常会出现皮肤症状恶化、长期腹泻和呕吐，导致严重的危及生命的脱水。 继发性细菌、真菌和/或病毒感染很常见，他们最终可能死于多器官衰竭。

对于类固醇难治性 (SR) aGvHD 的定义没有达成共识，但通常认为 aGvHD 是 SR，当 GvHD 在 3 天后进展或在用 2mg/kg/天的甲基强的松龙治疗 7 天后无反应时. 此类患者没有标准的护理，治疗因机构而异。 SR GvHD 的挽救方案包括高剂量类固醇、抗胸腺细胞球蛋白 (ATG)、单克隆抗体（英夫利昔单抗、达珠单抗、巴利昔单抗等）、喷司他丁、间充质干细胞和免疫毒素。 一般来说，如果 aGvHD 的表现在开始使用类固醇后 3 天内恶化，或者如果在 5 天内没有改善，则不太可能实现反应并应开始二次治疗。

高剂量类固醇与 SR aGvHD 反应率的任何改善无关。 在一项比较 2mg/kg/天和 10mg/kg/天甲泼尼龙治疗 94 名 II-IV 级 aGvHD 患者的前瞻性试验中，反应率、向 III-IV 级疾病的进展、非复发死亡率 (NRM) 和总生存期两个治疗组相似。 此外，高剂量类固醇与许多急性和长期并发症有关。 常见的有高血糖、高血压、感染、无菌性坏死和神经系统并发症。

SR aGvHD 患者的预后很差。 正如 Weisdorf 等人 报道的那样，只有 7/57 (12%) 的患者在 aGvHD 的二次治疗后达到 CR（完全反应），只有 4/45 (9%) 的患者接受高剂量甲基强的松龙作为二次治疗有反应。 ATG 已广泛用于治疗 SR GvHD，据报道 CR 率为 14-20%。

使用英夫利昔单抗和巴利昔单抗的理由：

GvHD 的病理生理学是三相的，涉及预处理方案造成的组织损伤，随后是供体 T 细胞激活，导致细胞因子失调的效应阶段。 细胞因子白细胞介素 (IL) 2 和肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 在介导组织损伤和导致活化的同种异体反应性 T 细胞增殖中起着核心作用。 在过去的几年中，单克隆抗体已被用于治疗此类患者的单一疗法，最近又被用作联合疗法，并取得了更有希望的结果。 抗 CD25 MoAb - daclizumab 竞争性抑制 IL-2 与高亲和力 α 亚基 IL2 受体的结合。 它已被用作类固醇难治性 aGvHD 的单一疗法，并取得了有希望的结果。 TNF 是另一种参与 GvHD 的细胞因子，抗 TNF-α 给药的早期研究显示出令人鼓舞的结果。 已经开发出抗 TNF（英夫利昔单抗）或抗 TNF 受体（依那西普）的抗体。 英夫利昔单抗阻断 TNF- 与其受体之间的相互作用，并导致产生 TNF- 的细胞裂解。 Srinivasan 等人使用英夫利昔单抗和达珠单抗联合治疗成人患者非清髓性 HSCT 后发生 SR GvHD 的患者。 所有 12 名接受联合治疗的患者在所有受累器官中都完全解决了 GvHD。 Kaplan-Meier 生存概率在移植后 100 天为 100%，在移植后 200 天为 73%。 Rao 等人在他们的研究中对因免疫缺陷而接受 HSCT 的儿科人群使用相同的方案（英夫利昔单抗和达珠单抗）。 在他们的研究中，86% (19/22) 的患者在开始单克隆抗体治疗后的中位反应时间为 15 天。 12/22 (54%) 有 CR，7/22 (32%) 有 PR，而 3 名患者对治疗无反应。 中位随访 31 个月时，68% 的患者存活。

截至 2010 年 1 月，Daclizumab 由于与制造商相关的问题而无法使用。 巴利昔单抗是另一种嵌合鼠-人 IL-2 受体拮抗剂，半衰期约为 7 天。 它的作用机制类似于 daclizumab，它已作为单一疗法用于 SR GVHD。 Massenkeil 等人在他们对 17 名类固醇难治性 GvHD 患者的研究中显示，53% 的患者有完全反应，18% 有部分反应，29% 没有反应。 最近 Funke 等人在他们对 34 名 SR GvHD 患者的研究中显示，皮肤 CR 率为 84%，肠道 CR 率为 48%，肝脏 GvHD 患者 CR 率为 26%。 然而，由于在反应定义、给药方案和使用的剂量数量方面缺乏统一性，因此很难将一项研究与另一项研究进行比较。

Srinivasan 和 Rao 等人的研究中较高的 CR 率和生存率可能是由于以下因素：

1. 使用单克隆抗体联合疗法，通过靶向参与 GvHD 病理生理学的 2 种不同细胞因子选择性抑制同种异体反应性 T 细胞；
2. 类固醇的快速减量，从而减少类固醇引起的副作用，如感染；
3. 预防性使用抗微生物药物（抗生素和抗真菌药物）并密切监测病毒再激活。

这些因素导致这一重度免疫抑制患者群体的感染相关发病率和死亡率下降；从而有助于提高这些研究的生存率。

SR GvHD 的总体 CR 率为 9% 至 54%，中位数为 26%。 这些结果大多基于单中心经验，样本量小，这些研究没有可比性。 没有护理标准；然而，如果已做出 SR GvHD 诊断，英夫利昔单抗可用作​​单一疗法。 由于从 2010 年 1 月开始无法使用英夫利昔单抗和达珠单抗，现在不可能提供唯一有希望的英夫利昔单抗和达珠单抗治疗。 巴利昔单抗尚未用于与其他单克隆抗体的联合治疗。 英夫利昔单抗和巴利昔单抗的联合治疗将针对细胞因子级联中的两个不同点，并选择性地控制活化 T 细胞的增殖。 由于之前未使用过这种组合，因此很难预测其安全性和有效性。