Infliximab och Basiliximab för behandling av steroidrefraktär akut graft kontra värdsjukdom

Kortikosteroider är standardbehandlingen för akut GvHD (aGVHD) efter HSCT (hematopoetisk stamcellstransplantation aka BMT) och 25-41 % av patienterna kommer att svara på prednison (eller metylprednisolon) i en dos av 2 mg/kg/dag. Fullständig respons av aGvHD är en viktig prediktor för överlevnad; hos patienter som svarar på steroider är överlevnaden cirka 50 %, medan den är så låg som 11 % för icke-svarare. Patienter som inte utvecklar aGvHD skrivs normalt ut 4-5 veckor efter HSCT. Patienter med aGvHD kan dock behöva läggas in och kräva långvarig sjukhusvistelse. Patienter som inte svarar på behandlingen har vanligtvis förvärrade hudsymtom, utdragen diarré och kräkningar som leder till allvarlig livshotande uttorkning. Sekundära bakteriella, svamp- och/eller virusinfektioner är vanliga och de kan så småningom dö av multiorgansvikt.

Det finns ingen konsensus om definitionen av steroid refraktär (SR) aGvHD, men generellt anses aGvHD vara SR, när det finns progression av GvHD efter 3 dagar eller inget svar efter 7 dagars behandling med 2mg/kg/dag av metylprednisolon . Det finns ingen vårdstandard för sådana patienter och behandlingen varierar från institution till institution. Räddningsregimer för SR GvHD har inkluderat högdossteroider, antitymocytglobulin (ATG), monoklonala antikroppar (infliximab, daclizumab, basiliximab etc.), pentostatin, mesenkymala stamceller och immunotoxiner. Generellt om manifestationerna av aGvHD förvärras under 3 dagar efter start av steroider, eller om det inte finns någon förbättring inom 5 dagar, är det osannolikt att ett svar kommer att uppnås och sekundär behandling bör inledas.

Högdossteroider har inte associerats med någon förbättring av svarsfrekvensen för SR aGvHD. I en prospektiv studie som jämförde 2 mg/kg/dag med 10 mg/kg/dag av metylprednisolon hos 94 patienter med grad II-IV aGvHD, var svarsfrekvens, progression till grad III-IV sjukdom, icke-återfallsmortalitet (NRM) och total överlevnad. liknande i båda behandlingsgrupperna. Dessutom är högdossteroider associerade med många akuta och långvariga komplikationer. Hyperglykemi, högt blodtryck, infektioner, aseptisk nekros och neurologiska komplikationer är vanliga.

Utfallet för patienter med SR aGvHD är dåligt. Endast 7/57 (12 %) patienter uppnådde CR (komplett svar) efter sekundär terapi för aGvHD som rapporterats av Weisdorf et al och endast 4/45 (9 %) patienter som fick högdos metylprednisolon som sekundär terapi svarade. ATG har använts i stor utsträckning för behandling av SR GvHD och CR-frekvenser på 14-20 % har rapporterats.

Skäl för att använda Infliximab och Basiliximab:

Patofysiologin för GvHD är trefasisk och involverar vävnadsskada från konditioneringsregimen, följt av donator-T-cellsaktivering som leder till effektorfasen av cytokindysreglering. Cytokinerna interleukin (IL) 2 och tumörnekrosfaktor-a (TNF-α) spelar en central roll i att förmedla vävnadsskada och orsaka proliferation av de aktiverade alloreaktiva T-cellerna. Under de senaste åren har monoklonala antikroppar använts för att behandla sådana patienter som monoterapi och nyligen som kombinationsterapi med mer lovande resultat. Anti-CD25 MoAb - daclizumab tillhandahåller kompetitiv hämning av bindning av IL-2 till α-subenhets IL2-receptorn med hög affinitet. Det har använts som monoterapi för steroidrefraktär aGvHD med lovande resultat. TNF är ett annat cytokin som är involverat i GvHD och tidiga studier med anti-TNF-α-administrering har visat uppmuntrande resultat. Antikroppar mot TNF (infliximab) eller mot TNF-receptor (etanercept) har utvecklats. Infliximab blockerar interaktionen mellan TNF- och dess receptorer och orsakar lys av cellerna som producerar TNF-. Srinivasan et al använde infliximab och daclizumab i kombinationsterapi för patienter som utvecklade SR GvHD efter icke myeloablativ HSCT hos vuxna patienter. Alla 12 patienter som behandlades med kombinationsterapin hade fullständig upplösning av GvHD i alla involverade organ. Kaplan-Meier-sannolikheten för överlevnad var 100 % vid 100 dagar och 73 % vid 200 dagar efter transplantation. Rao et al i sin studie använde samma regim (infliximab och daclizumab) i pediatrisk population som genomgick HSCT för immunbrist. I sin studie svarade 86 % (19/22) av patienterna med en mediansvarstid på 15 dagar efter start av monoklonal antikroppsbehandling. 12/22 (54 %) hade CR och 7/22 (32 %) hade en PR medan 3 patienter inte svarade på behandlingen. Vid en medianuppföljning på 31 månader var 68 % av patienterna vid liv.

Från och med januari 2010 är Daclizumab inte tillgängligt på grund av tillverkarrelaterade problem. Basiliximab är en annan chimär murin-human IL-2-receptorantagonist, med en halveringstid på cirka 7 dagar. Dess verkningsmekanism liknar daclizumab och den har använts vid SR GVHD som monoterapi. Massenkeil et al i sin studie av 17 patienter med steroidrefraktär GvHD visade att 53% av patienterna hade ett fullständigt svar, 18% hade ett partiellt svar och 29% hade inget svar. Nyligen visade Funke et al i sin studie av 34 patienter med SR GvHD en CR-frekvens på 84 % för hud, 48 % av tarmen och 26 % av patienterna med lever GvHD. Det är dock svårt att jämföra en studie med en annan på grund av bristande enhetlighet i svarsdefinitioner, doseringsscheman och antalet doser som används.

De högre CR-frekvenserna och överlevnaden i studierna av Srinivasan och Rao et al berodde möjligen på följande faktorer:

1. Användning av kombinationsterapi av monoklonala antikroppar, selektiv inhibering av alloreaktiva T-celler genom att rikta in sig på 2 olika cytokiner involverade i patofysiologin för GvHD;
2. Snabb avsmalning av steroider, vilket minskar de steroidinducerade biverkningarna som infektioner;
3. Profylaktisk användning av antimikrobiella medel (antibiotika och svampdödande medel) och noggrann övervakning av viral reaktivering.

Dessa faktorer ledde till en minskning av infektionsrelaterad sjuklighet och mortalitet i denna population av kraftigt immunsupprimerade patienter; vilket bidrar till den förbättrade överlevnaden i dessa studier.

Den totala CR-frekvensen för SR GvHD har varierat från 9 % till 54 % med en median på 26 %. Oftast är dessa resultat baserade på erfarenheter från ett enda center, med små urvalsstorlekar, och dessa studier är inte jämförbara. Det finns ingen vårdstandard; infliximab kan dock användas som monoterapi om en diagnos av SR GvHD har ställts. Den enda lovande behandlingen med infliximab och daclizumab är inte möjlig att ge nu på grund av att daclizumab inte är tillgängligt från januari 2010. Basiliximab har inte använts i kombinationsbehandling med andra monoklonala antikroppar. Kombinationsterapi med infliximab och basiliximab kommer att inriktas på två olika punkter i cytokinkaskaden och selektivt kontrollera proliferationen av aktiverade T-celler. Eftersom denna kombination inte har använts tidigare är det svårt att förutsäga säkerhets- och effektprofilen.