遺伝性出血性毛細血管拡張症の治療におけるサリドマイドの有効性 (THALI-HHT)

HHT 鼻出血の管理では、電気焼灼、レーザー、塞栓術、動脈結紮など、複数のアプローチが試みられてきましたが、すべてのアプローチは主に緩和的であり、結果はさまざまであり、多くは繰り返しの介入が必要です。 鼻の閉鎖を除いて、外科的オプションは、せいぜい限られた出血のない期間を提供しますが、決定的な結果はなく、すべて副作用があります. さらに、現在、これらの患者に利用できる確立された治療法はありません。 失血を制限するために、使用されるいくつかの医療処置には、凝固および線維素溶解経路の操作、または抗炎症薬の局所適用が含まれます。 しかし、粘膜表面全体に広がった複数の病変は、罹患者によく見られ、局所治療を困難にします。 再出血は、複数回の入院、内視鏡検査の繰り返し、輸血に費やされる医療リソースの不均衡な割合を消費します。

最近、血管新生が HHT の病因に関与していることが明らかになりました。 TGF-β と血管内皮増殖因子 (VEGF) の両方の循環濃度が大幅に上昇しているため、抗血管新生物質がこの疾患の血管奇形の治療に有効である可能性があります。

サリドマイドは、炎症細胞の貪食能および腫瘍壊死因子アルファ (TNF-a) などのサイトカインの産生を阻害することにより、強力な免疫抑制剤および抗血管新生剤として機能します。 炎症性疾患の治療、ヒト免疫不全ウイルス (HIV) 感染に関連する状態、およびさまざまな癌に有効であることが示されています。 抗血管新生がん治療としてサリドマイドを投与された HHT 患者では、出血抑制が観察されています。 最近の論文では、サリドマイド治療が HHT の実験モデルで血管の成熟を誘発し、研究した 7 人の HHT 患者のうち 6 人で重度の鼻血が減少したことが報告されています。 一方、サリドマイドで治療された腸管異形成症の患者では、目覚ましい改善が報告されています。 孤立した症例報告では、標準治療に難治性の重度の再発性腸出血患者は、サリドマイドを 100 ～ 300 mg/日の用量で数か月間服用することで長期にわたる完全寛解を達成し、忍容性は良好でした。 止血は、血清 VEGF レベルの低下と関連していました。 これらの観察結果は、サリドマイドが HHT 患者の治療に有用であり、満たされていない重要な医療ニーズに対応できることを示唆しています。 残念なことに、この薬は患者を重篤な副作用のリスクにさらします。

薬物代謝は、各薬物に固有の多くの酵素の制御下にあります。これらの酵素の中で、多くはさまざまなレベルの活性を示すため、集団内で高代謝 (高または高速) 代謝者 (EM) 中間 (IM) および低 (低または低速) 代謝者 (PM) を認識することができます。 これはサリドマイドにも当てはまり、サリドマイドの代謝は酵素 CYP2C19 によって部分的に制御されています。

私たちの研究の目的は、サリドマイドが HHT 患者の出血傾向を軽減するという仮説を検証し、CYP2C19 多型が治療への反応と副作用の両方をどの程度調節するかを検証することです。