Účinnost thalidomidu v léčbě hereditární hemoragické teleangiektázie (THALI-HHT)

Při léčbě HHT epistaxe bylo vyzkoušeno několik přístupů, včetně elektrokauterizace, laseru, embolizace, arteriální ligace, ale všechny přístupy jsou převážně paliativní s proměnlivými výsledky, mnohé vyžadují opakované intervence. S výjimkou uzávěru nosu nabízejí chirurgické možnosti v nejlepším případě omezené intervaly bez krvácení, ale žádné definitivní výsledky a všechny mají vedlejší účinky. Navíc v současné době není pro tyto pacienty k dispozici žádná zavedená lékařská léčba. Aby se omezily ztráty krve, několik používaných léčebných postupů zahrnuje manipulaci s koagulačními a fibrinolytickými cestami nebo místní aplikaci protizánětlivých léků. Mnohočetné léze diseminované po celém povrchu sliznice jsou však u postižených jedinců běžné, což ztěžuje lokální léčbu. Opětovné krvácení spotřebovává neúměrný podíl zdrojů zdravotní péče vyčleněných na vícenásobné přijetí, opakované endoskopie a krevní transfuze.

Nedávno byla angiogeneze zahrnuta do patogeneze HHT. Cirkulující koncentrace jak TGF-beta, tak vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) jsou významně zvýšené, a proto mohou být antiangiogenní látky účinné v léčbě vaskulárních malformací u tohoto onemocnění.

Thalidomid funguje jako silné imunosupresivní a antiangiogenní činidlo tím, že inhibuje fagocytární schopnost zánětlivých buněk a produkci cytokinů, jako je tumor nekrotizující faktor alfa (TNF-a). Bylo prokázáno, že je účinný při léčbě zánětlivých onemocnění, u stavů spojených s infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) a u různých druhů rakoviny. Inhibice krvácení byla pozorována u pacientů s HHT, kteří dostávali thalidomid jako antiangiogenní léčbu rakoviny. Nedávná studie uvádí, že léčba thalidomidem indukovala zrání cév v experimentálním modelu HHT a snížila těžké krvácení z nosu u šesti ze sedmi studovaných pacientů s HHT. Na druhou stranu u pacientů se střevními angiodysplaziemi, léčených thalidomidem, byla popsána velkolepá zlepšení. V ojedinělých kazuistikách pacienti se závažným recidivujícím střevním krvácením refrakterním na standardní léčbu dosáhli prodloužené kompletní remise thalidomidem v dávce 100 až 300 mg/den po dobu několika měsíců a tolerance byla dobrá. Zastavení krvácení bylo spojeno se snížením hladin VEGF v séru. Tato pozorování naznačují, že thalidomid by mohl být užitečný pro léčbu pacientů s HHT a řešit významné neuspokojené lékařské potřeby. Bohužel tento lék vystavuje pacienty riziku závažných nežádoucích účinků.

Metabolismus léčiv je pod kontrolou řady enzymů specifických pro každé léčivo; mezi těmito enzymy mnohé vykazují různé úrovně aktivity a můžeme tak v populaci rozpoznat extenzivní (vysoké nebo rychlé) metabolizátory (EM), střední (IM) a slabé (nízké nebo pomalé) metabolizátory (PM). To platí také pro thalidomid, jehož metabolismus je částečně řízen enzymem CYP2C19.

Cílem naší studie je otestovat hypotézu, že thalidomid snižuje tendenci ke krvácení u pacientů s HHT, a ověřit, do jaké míry polymorfismus CYP2C19 moduluje jak odpověď na léčbu, tak vedlejší účinky.