Efficacité de la thalidomide dans le traitement de la télangiectasie hémorragique héréditaire (THALI-HHT)

Dans la prise en charge de l'épistaxis HHT, plusieurs approches ont été essayées, y compris l'électrocoagulation, le laser, l'embolisation, la ligature artérielle, mais toutes les approches sont en grande partie palliatives avec des résultats variables, dont beaucoup nécessitent des interventions répétées. À l'exception de la fermeture nasale, les options chirurgicales offrent, au mieux, des intervalles limités sans hémorragie, mais aucun résultat définitif et toutes ont des effets secondaires. De plus, il n'existe actuellement aucun traitement médical établi pour ces patients. Pour limiter les pertes sanguines, les quelques traitements médicaux utilisés incluent la manipulation des voies de la coagulation et de la fibrinolyse ou les applications topiques d'anti-inflammatoires. Cependant, des lésions multiples disséminées sur toute la surface muqueuse sont fréquentes chez les personnes atteintes, rendant difficile le traitement local. Les saignements répétés consomment une part disproportionnée des ressources de soins de santé consacrées aux admissions multiples, aux endoscopies répétées et aux transfusions sanguines.

Récemment, l'angiogenèse a été impliquée dans la pathogenèse du HHT. Les concentrations circulantes de TGF-bêta et de facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) sont significativement élevées et, par conséquent, les substances anti-angiogéniques peuvent être efficaces dans le traitement des malformations vasculaires dans cette maladie.

La thalidomide agit comme un puissant agent immunosuppresseur et antiangiogénique en inhibant la capacité phagocytaire des cellules inflammatoires et la production de cytokines, telles que le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-a). Il s'est avéré efficace dans le traitement des maladies inflammatoires, dans les conditions associées à l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et dans divers cancers. Une inhibition des saignements a été observée chez des patients HHT qui ont reçu de la thalidomide comme traitement anticancéreux anti-angiogénique. Un article récent a rapporté que le traitement à la thalidomide induisait la maturation des vaisseaux dans un modèle expérimental de HHT et réduisait les saignements de nez sévères chez six des sept patients HHT étudiés. En revanche, des améliorations spectaculaires ont été décrites chez des patients atteints d'angiodysplasies intestinales, traités par thalidomide. Dans des cas isolés, des patients présentant des hémorragies intestinales récurrentes sévères réfractaires au traitement standard ont obtenu une rémission complète prolongée avec la thalidomide à la dose de 100 à 300 mg/jour pendant quelques mois et la tolérance a été bonne. L'arrêt des saignements était associé à une réduction des taux sériques de VEGF. Ces observations suggèrent que la thalidomide pourrait être utile pour le traitement des patients HHT et répondre à d'importants besoins médicaux non satisfaits. Malheureusement, ce médicament expose les patients au risque d'effets secondaires graves.

Le métabolisme des médicaments est sous le contrôle d'un certain nombre d'enzymes spécifiques à chaque médicament ; parmi ces enzymes, beaucoup présentent des niveaux d'activité variables et on peut ainsi reconnaître dans la population des métaboliseurs rapides (EM) intermédiaires (IM) et des métaboliseurs faibles (faibles ou lents) (PM). C'est également vrai pour la thalidomide, dont le métabolisme est en partie contrôlé par l'enzyme CYP2C19.

Les objectifs de notre étude sont de tester l'hypothèse selon laquelle la thalidomide réduit la tendance hémorragique des patients HHT et de vérifier dans quelle mesure le polymorphisme CYP2C19 module à la fois la réponse au traitement et les effets secondaires.