Эффективность талидомида при лечении наследственных геморрагических телеангиэктазий (THALI-HHT)

При лечении носового кровотечения с НГТ были опробованы несколько подходов, включая электрокоагуляцию, лазер, эмболизацию, перевязку артерий, но все подходы в значительной степени являются паллиативными с переменными результатами, многие из которых требуют повторных вмешательств. За исключением закрытия носа, хирургические варианты предлагают, в лучшем случае, ограниченные интервалы без кровотечения, но не дают окончательных результатов, и все они имеют побочные эффекты. Кроме того, в настоящее время для этих пациентов не существует установленного лечения. Чтобы ограничить кровопотерю, несколько используемых медицинских методов лечения включают манипуляции с коагуляцией и фибринолитическими путями или местное применение противовоспалительных препаратов. Однако у больных часто встречаются множественные поражения, распространяющиеся по всей поверхности слизистой оболочки, что затрудняет местное лечение. Повторное кровотечение поглощает непропорционально большую долю ресурсов здравоохранения, выделяемых на многократные госпитализации, повторные эндоскопии и переливания крови.

Недавно ангиогенез был вовлечен в патогенез HHT. Циркулирующие концентрации как TGF-бета, так и сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) значительно повышены, и поэтому антиангиогенные вещества могут быть эффективны при лечении сосудистых мальформаций при этом заболевании.

Талидомид действует как мощный иммунодепрессант и антиангиогенный агент, подавляя фагоцитарную способность воспалительных клеток и выработку цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-а). Было показано, что он эффективен при лечении воспалительных заболеваний, состояний, связанных с инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), и при различных видах рака. Ингибирование кровотечения наблюдалось у пациентов с ГГТ, получавших талидомид в качестве антиангиогенной терапии рака. В недавней статье сообщалось, что лечение талидомидом индуцировало созревание сосудов в экспериментальной модели HHT и уменьшало тяжелые носовые кровотечения у шести из семи исследованных пациентов с HHT. С другой стороны, впечатляющие улучшения были описаны у пациентов с кишечной ангиодисплазией, получавших талидомид. В единичных случаях пациенты с тяжелыми рецидивирующими кишечными кровотечениями, рефрактерными к стандартному лечению, достигли длительной полной ремиссии при применении талидомида в дозе от 100 до 300 мг/сут в течение нескольких месяцев с хорошей переносимостью. Прекращение кровотечения было связано со снижением уровня VEGF в сыворотке крови. Эти наблюдения позволяют предположить, что талидомид может быть полезен для лечения пациентов с ГГТ и удовлетворения значительных неудовлетворенных медицинских потребностей. К сожалению, этот препарат подвергает пациентов риску серьезных побочных эффектов.

Метаболизм лекарств находится под контролем ряда ферментов, специфичных для каждого лекарства; среди этих ферментов многие проявляют различные уровни активности, и, таким образом, мы можем выделить в популяции экстенсивных (высоких или быстрых) метаболизаторов (EM), промежуточных (IM) и слабых (низких или медленных) метаболизаторов (PM). Это справедливо и для талидомида, метаболизм которого частично контролируется ферментом CYP2C19.

Целью нашего исследования является проверка гипотезы о том, что талидомид снижает склонность к кровотечениям у пациентов с ГГТ, и проверка того, в какой степени полиморфизм CYP2C19 модулирует как ответ на лечение, так и побочные эффекты.