Talidomidin teho perinnöllisen hemorragisen telangiektasian hoidossa (THALI-HHT)

HHT:n nenäverenvuodon hoidossa on kokeiltu useita lähestymistapoja, mukaan lukien sähköpoltto, laser, embolisaatio, valtimoligaatio, mutta kaikki lähestymistavat ovat suurelta osin lievittäviä ja vaihtelevin tuloksin, joista monet vaativat toistuvia interventioita. Nenän sulkemista lukuun ottamatta kirurgiset vaihtoehdot tarjoavat parhaimmillaan rajoitetut verenvuotovapaat välit, mutta ei lopullisia tuloksia, ja kaikilla on sivuvaikutuksia. Lisäksi näille potilaille ei ole tällä hetkellä saatavilla vakiintunutta lääketieteellistä hoitoa. Verenhukan rajoittamiseksi harvoja käytettyjä lääketieteellisiä hoitoja ovat hyytymis- ja fibrinolyyttisten reittien manipulointi tai tulehduskipulääkkeiden paikalliset sovellukset. Useat koko limakalvon pinnalle leviävät leesiot ovat kuitenkin yleisiä sairastuneilla yksilöillä, mikä tekee paikallisesta hoidosta vaikeaa. Verenvuoto kuluttaa suhteettoman osan terveydenhuollon resursseista, jotka on varattu useisiin vastaanottoihin, toistuviin endoskopioihin ja verensiirtoihin.

Äskettäin angiogeneesi on liitetty HHT:n patogeneesiin. Sekä TGF-beetan että verisuonten endoteelin kasvutekijän (VEGF) pitoisuudet verenkierrossa ovat merkittävästi kohonneet, ja siksi antiangiogeeniset aineet voivat olla tehokkaita hoidettaessa verisuonien epämuodostumia tässä taudissa.

Talidomidi toimii voimakkaana immunosuppressiivisena ja antiangiogeenisena aineena estämällä tulehdussolujen fagosyyttistä kykyä ja sytokiinien, kuten tuumorinekroositekijä-alfan (TNF-a) tuotantoa. Sen on osoitettu olevan tehokas tulehdussairauksien hoidossa, tiloissa, jotka liittyvät ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektioon, ja erilaisissa syöpissä. Verenvuodon estymistä on havaittu HHT-potilailla, jotka saivat talidomidia antiangiogeenisenä syövän hoitona. Äskettäisessä artikkelissa on raportoitu, että talidomidihoito aiheutti verisuonten kypsymistä HHT:n kokeellisessa mallissa ja vähensi vakavia nenäverenvuotoja kuudessa seitsemästä tutkitusta HHT-potilaasta. Toisaalta näyttäviä parannuksia on kuvattu potilailla, joilla on suoliston angiodysplasiaa ja joita on hoidettu talidomidilla. Yksittäisissä tapausraporteissa potilaat, joilla oli vakava toistuva suolen verenvuoto, joka ei kestänyt tavanomaista hoitoa, saavutti pitkittyneen täydellisen remission talidomidiannoksella 100–300 mg/vrk muutaman kuukauden ajan, ja sietokyky oli hyvä. Verenvuodon lopettaminen liittyi seerumin VEGF-tasojen laskuun. Nämä havainnot viittaavat siihen, että talidomidi saattaa olla hyödyllinen HHT-potilaiden hoidossa ja vastata merkittäviin tyydyttämättömiin lääketieteellisiin tarpeisiin. Valitettavasti tämä lääke altistaa potilaat vakavien sivuvaikutusten riskille.

Lääkeaineenvaihdunta on useiden kullekin lääkkeelle spesifisten entsyymien hallinnassa; näiden entsyymien joukosta monet osoittavat vaihtelevia aktiivisuustasoja ja voimme siten tunnistaa populaatiossa laajat (korkeat tai nopeat) metaboloijat (EM) keskimääräiset (IM) ja huonot (matalat tai hitaat) metaboloijat (PM). Tämä koskee myös talidomidia, jonka metaboliaa säätelee osittain CYP2C19-entsyymi.

Tutkimuksemme tavoitteena on testata hypoteesia, jonka mukaan talidomidi vähentää HHT-potilaiden verenvuototaipumusta, ja varmistaa, missä määrin CYP2C19-polymorfismi moduloi sekä hoitovastetta että sivuvaikutuksia.