Werkzaamheid van thalidomide bij de behandeling van erfelijke hemorragische teleangiëctasie (THALI-HHT)

Bij de behandeling van HHT-epistaxis zijn meerdere benaderingen uitgeprobeerd, waaronder elektrocauterisatie, laser, embolisatie, arteriële ligatie, maar alle benaderingen zijn grotendeels palliatief met variabele resultaten, waarbij vele herhaalde interventies vereisen. Behalve neusafsluiting bieden chirurgische opties in het beste geval beperkte bloedingsvrije intervallen, maar geen definitieve resultaten en ze hebben allemaal bijwerkingen. Bovendien is er momenteel geen gevestigde medische behandeling beschikbaar voor deze patiënten. Om bloedverlies te beperken, omvatten de weinige gebruikte medische behandelingen manipulatie van de stollings- en fibrinolytische routes of lokale toepassingen van ontstekingsremmende geneesmiddelen. Meerdere laesies verspreid over het gehele slijmvliesoppervlak komen echter vaak voor bij getroffen personen, wat lokale behandeling moeilijk maakt. Herbloedingen verbruiken een onevenredig groot deel van de zorgmiddelen die worden besteed aan meervoudige opnames, herhaalde endoscopieën en bloedtransfusies.

Onlangs is angiogenese betrokken bij de pathogenese van HHT. Circulerende concentraties van zowel TGF-bèta als vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) zijn significant verhoogd en daarom kunnen anti-angiogene stoffen effectief zijn bij de behandeling van vasculaire misvormingen bij deze ziekte.

Thalidomide werkt als een krachtig immunosuppressief en anti-angiogeen middel door het fagocytische vermogen van ontstekingscellen en de productie van cytokines, zoals tumornecrosefactor-alfa (TNF-a), te remmen. Het is aangetoond dat het effectief is bij de behandeling van ontstekingsziekten, bij aandoeningen die verband houden met een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) en bij verschillende vormen van kanker. Bloedremming is waargenomen bij HHT-patiënten die thalidomide kregen als een anti-angiogene kankertherapie. Een recent artikel heeft gemeld dat behandeling met thalidomide vatrijping induceerde in een experimenteel model van HHT en ernstige neusbloedingen verminderde bij zes van de zeven bestudeerde HHT-patiënten. Aan de andere kant zijn er spectaculaire verbeteringen beschreven bij patiënten met intestinale angiodysplasie, behandeld met thalidomide. In geïsoleerde casusrapporten bereikten patiënten met ernstige recidiverende darmbloedingen die ongevoelig waren voor de standaardbehandeling een langdurige volledige remissie met thalidomide in een dosis van 100 tot 300 mg/dag gedurende een paar maanden en de tolerantie was goed. Het stoppen van de bloeding ging gepaard met een verlaging van de VEGF-serumspiegels. Deze waarnemingen suggereren dat thalidomide nuttig kan zijn voor de behandeling van HHT-patiënten en voorziet in belangrijke onvervulde medische behoeften. Helaas stelt dit medicijn patiënten bloot aan het risico van ernstige bijwerkingen.

Het metabolisme van geneesmiddelen wordt gecontroleerd door een aantal enzymen die specifiek zijn voor elk geneesmiddel; van deze enzymen vertonen veel verschillende activiteitsniveaus en we kunnen dus in de populatie extensieve (hoge of snelle) metaboliseerders (EM), intermediaire (IM) en slechte (lage of langzame) metaboliseerders (PM) herkennen. Dit geldt ook voor thalidomide, waarvan het metabolisme gedeeltelijk wordt gecontroleerd door het enzym CYP2C19.

Het doel van onze studie is om de hypothese te testen dat thalidomide de bloedingsneiging van HHT-patiënten vermindert en om na te gaan in welke mate CYP2C19-polymorfisme zowel de respons op de behandeling als de bijwerkingen moduleert.