Wirksamkeit von Thalidomid bei der Behandlung von hereditärer hämorrhagischer Teleangiektasie (THALI-HHT)

Bei der Behandlung von HHT Epistaxis wurden mehrere Ansätze versucht, einschließlich Elektrokauterisation, Laser, Embolisation, arterielle Ligatur, aber alle Ansätze sind weitgehend palliativ mit unterschiedlichen Ergebnissen, von denen viele wiederholte Eingriffe erfordern. Mit Ausnahme des Nasenverschlusses bieten chirurgische Optionen bestenfalls begrenzte blutungsfreie Intervalle, aber keine endgültigen Ergebnisse und alle haben Nebenwirkungen. Darüber hinaus gibt es derzeit keine etablierte medizinische Behandlung für diese Patienten. Um den Blutverlust zu begrenzen, umfassen die wenigen verwendeten medizinischen Behandlungen die Manipulation der Gerinnungs- und Fibrinolysewege oder die topische Anwendung von entzündungshemmenden Arzneimitteln. Bei betroffenen Personen treten jedoch häufig multiple Läsionen auf, die über die gesamte Schleimhautoberfläche verteilt sind, was eine lokale Behandlung erschwert. Nachblutungen verbrauchen einen überproportionalen Anteil der Gesundheitsressourcen, die für Mehrfacheinweisungen, wiederholte Endoskopien und Bluttransfusionen aufgewendet werden.

Vor kurzem wurde die Angiogenese mit der Pathogenese von HHT in Verbindung gebracht. Die zirkulierenden Konzentrationen sowohl von TGF-beta als auch von vaskulärem Endothel-Wachstumsfaktor (VEGF) sind signifikant erhöht, und daher können antiangiogenen Substanzen bei der Behandlung von vaskulären Fehlbildungen bei dieser Krankheit wirksam sein.

Thalidomid wirkt als starkes immunsuppressives und antiangiogenes Mittel, indem es die phagozytische Fähigkeit von Entzündungszellen und die Produktion von Zytokinen wie Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-a) hemmt. Es hat sich als wirksam bei der Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, bei Zuständen im Zusammenhang mit einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) und bei verschiedenen Krebsarten erwiesen. Bei HHT-Patienten, die Thalidomid als antiangiogene Krebstherapie erhielten, wurde eine Blutungshemmung beobachtet. Eine neuere Veröffentlichung hat berichtet, dass die Behandlung mit Thalidomid die Gefäßreifung in einem experimentellen Modell von HHT induzierte und schweres Nasenbluten bei sechs der sieben untersuchten HHT-Patienten reduzierte. Andererseits wurden spektakuläre Verbesserungen bei Patienten mit intestinalen Angiodysplasien beschrieben, die mit Thalidomid behandelt wurden. In Einzelfallberichten erreichten Patienten mit schweren rezidivierenden Darmblutungen, die auf die Standardbehandlung nicht ansprachen, mit Thalidomid in einer Dosis von 100 bis 300 mg/Tag über einige Monate eine verlängerte vollständige Remission bei guter Verträglichkeit. Das Aufhören der Blutung war mit einer Verringerung der VEGF-Spiegel im Serum verbunden. Diese Beobachtungen legen nahe, dass Thalidomid für die Behandlung von HHT-Patienten nützlich sein könnte und einen erheblichen ungedeckten medizinischen Bedarf anspricht. Leider setzt dieses Medikament Patienten dem Risiko schwerer Nebenwirkungen aus.

Der Arzneimittelstoffwechsel wird von einer Reihe von Enzymen kontrolliert, die für jedes Arzneimittel spezifisch sind; Unter diesen Enzymen zeigen viele unterschiedliche Aktivitätsniveaus, und wir können daher in der Bevölkerung extensive (hohe oder schnelle) Metabolisierer (EM), intermediäre (IM) und langsame (niedrige oder langsame) Metabolisierer (PM) erkennen. Dies gilt auch für Thalidomid, dessen Stoffwechsel zum Teil durch das Enzym CYP2C19 gesteuert wird.

Ziel unserer Studie ist es, die Hypothese zu testen, dass Thalidomid die Blutungsneigung von HHT-Patienten reduziert, und zu verifizieren, in welchem ​​Ausmaß der CYP2C19-Polymorphismus sowohl das Ansprechen auf die Behandlung als auch die Nebenwirkungen moduliert.