- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT01485224
Wirksamkeit von Thalidomid bei der Behandlung von hereditärer hämorrhagischer Teleangiektasie (THALI-HHT)
Wirksamkeit von Thalidomid bei der Behandlung schwerer rezidivierender Epistaxis bei hereditärer hämorrhagischer Teleangiektasie (HHT)
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Bei der Behandlung von HHT Epistaxis wurden mehrere Ansätze versucht, einschließlich Elektrokauterisation, Laser, Embolisation, arterielle Ligatur, aber alle Ansätze sind weitgehend palliativ mit unterschiedlichen Ergebnissen, von denen viele wiederholte Eingriffe erfordern. Mit Ausnahme des Nasenverschlusses bieten chirurgische Optionen bestenfalls begrenzte blutungsfreie Intervalle, aber keine endgültigen Ergebnisse und alle haben Nebenwirkungen. Darüber hinaus gibt es derzeit keine etablierte medizinische Behandlung für diese Patienten. Um den Blutverlust zu begrenzen, umfassen die wenigen verwendeten medizinischen Behandlungen die Manipulation der Gerinnungs- und Fibrinolysewege oder die topische Anwendung von entzündungshemmenden Arzneimitteln. Bei betroffenen Personen treten jedoch häufig multiple Läsionen auf, die über die gesamte Schleimhautoberfläche verteilt sind, was eine lokale Behandlung erschwert. Nachblutungen verbrauchen einen überproportionalen Anteil der Gesundheitsressourcen, die für Mehrfacheinweisungen, wiederholte Endoskopien und Bluttransfusionen aufgewendet werden.
Vor kurzem wurde die Angiogenese mit der Pathogenese von HHT in Verbindung gebracht. Die zirkulierenden Konzentrationen sowohl von TGF-beta als auch von vaskulärem Endothel-Wachstumsfaktor (VEGF) sind signifikant erhöht, und daher können antiangiogenen Substanzen bei der Behandlung von vaskulären Fehlbildungen bei dieser Krankheit wirksam sein.
Thalidomid wirkt als starkes immunsuppressives und antiangiogenes Mittel, indem es die phagozytische Fähigkeit von Entzündungszellen und die Produktion von Zytokinen wie Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-a) hemmt. Es hat sich als wirksam bei der Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, bei Zuständen im Zusammenhang mit einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) und bei verschiedenen Krebsarten erwiesen. Bei HHT-Patienten, die Thalidomid als antiangiogene Krebstherapie erhielten, wurde eine Blutungshemmung beobachtet. Eine neuere Veröffentlichung hat berichtet, dass die Behandlung mit Thalidomid die Gefäßreifung in einem experimentellen Modell von HHT induzierte und schweres Nasenbluten bei sechs der sieben untersuchten HHT-Patienten reduzierte. Andererseits wurden spektakuläre Verbesserungen bei Patienten mit intestinalen Angiodysplasien beschrieben, die mit Thalidomid behandelt wurden. In Einzelfallberichten erreichten Patienten mit schweren rezidivierenden Darmblutungen, die auf die Standardbehandlung nicht ansprachen, mit Thalidomid in einer Dosis von 100 bis 300 mg/Tag über einige Monate eine verlängerte vollständige Remission bei guter Verträglichkeit. Das Aufhören der Blutung war mit einer Verringerung der VEGF-Spiegel im Serum verbunden. Diese Beobachtungen legen nahe, dass Thalidomid für die Behandlung von HHT-Patienten nützlich sein könnte und einen erheblichen ungedeckten medizinischen Bedarf anspricht. Leider setzt dieses Medikament Patienten dem Risiko schwerer Nebenwirkungen aus.
Der Arzneimittelstoffwechsel wird von einer Reihe von Enzymen kontrolliert, die für jedes Arzneimittel spezifisch sind; Unter diesen Enzymen zeigen viele unterschiedliche Aktivitätsniveaus, und wir können daher in der Bevölkerung extensive (hohe oder schnelle) Metabolisierer (EM), intermediäre (IM) und langsame (niedrige oder langsame) Metabolisierer (PM) erkennen. Dies gilt auch für Thalidomid, dessen Stoffwechsel zum Teil durch das Enzym CYP2C19 gesteuert wird.
Ziel unserer Studie ist es, die Hypothese zu testen, dass Thalidomid die Blutungsneigung von HHT-Patienten reduziert, und zu verifizieren, in welchem Ausmaß der CYP2C19-Polymorphismus sowohl das Ansprechen auf die Behandlung als auch die Nebenwirkungen moduliert.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
-
Pavia, Italien, 27100
- Clinica Medica 3, Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Diagnose einer HHT gemäß den weltweit anerkannten diagnostischen Kriterien (Curacao-Kriterien) mit schwerer rezidivierender Epistaxis (Grad 2-3 gemäß den von Pagella et al. vorgeschlagenen Kriterien, d mindestens eine Bluttransfusion in den letzten drei Monaten) und refraktär gegenüber minimal-invasiven chirurgischen Eingriffen, d. h. Argon-Plasma-Koagulation. Für diese Patienten gibt es derzeit keine wirksame Behandlungsoption
- Alter > 18 Jahre
- Fähigkeit zur Unterzeichnung einer schriftlichen Einverständniserklärung
- Frauen im gebärfähigen Alter:
- erklärte Absicht, während der gesamten Studie und für vier Wochen nach dem Datum der letzten Thalidomiddosis keine Schwangerschaft zu beginnen (sichere Empfängnisverhütung, siehe Celgene-Richtlinien, "Programma di Prevenzione della Gravidanza")
- negativer Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 48 Stunden vor der ersten Thalidomid-Dosis
- erklärte Absicht, sich während der Studienmedikation regelmäßig Schwangerschaftstests zu unterziehen
- Männer mit Partnerin im gebärfähigen Alter:
- erklärte Absicht, während der Studie und für eine Woche nach dem Datum der letzten Thalidomiddosis nicht zu zeugen (sichere Empfängnisverhütung, siehe Celgene-Richtlinien, "Programma di Prevenzione della Gravidanza")
- Die geschätzte Lebenserwartung muss mehr als 10 Monate betragen
Ausschlusskriterien:
- Schwangere oder stillende Frauen oder potenziell fruchtbare Frauen (sowohl Männer als auch Frauen), die nicht zugestimmt haben, eine Schwangerschaft während des Versuchszeitraums und für vier Wochen (Frauen) oder eine Woche (Männer) nach dem Datum der letzten Thalidomiddosis zu vermeiden
- Neurologische Erkrankungen
- Psychiatrische Erkrankung, die eine Einverständniserklärung verhindern würde
- Aktive Herz-Kreislauf-Erkrankung
- Hohes Risiko für thromboembolische Ereignisse (Komorbiditäten wie Diabetes oder unkontrollierte Infektionen, Malignität, Immobilität, thromboembolische Ereignisse in der Vorgeschichte, Anwendung von Erythropoetika oder anderen Mitteln wie Hormonersatztherapie, zentralem Venenkatheter, Anti-Cardiolipin oder Anti-beta2 Glykoprotein-Antikörper)
- Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption, da Thalidomid-Kapseln Lactose enthalten
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Thalidomid
Einarmige Studie: Geeignete Patienten erhalten Thalidomid in einer Anfangsdosis von 50 mg/Tag oral vor dem Schlafengehen für 4 Wochen. Im Falle eines unbefriedigenden/keinen Ansprechens wird die Thalidomid-Dosierung schrittweise alle 4 Wochen um 50 mg/Tag bis zum vollständigen oder teilweisen Ansprechen auf eine Höchstdosis von 200 mg/Tag erhöht. Die Behandlung wird fortgesetzt, bis eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:
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Geeignete Patienten erhalten Thalidomid in einer Anfangsdosis von 50 mg/Tag oral vor dem Schlafengehen für 4 Wochen. Im Falle eines unbefriedigenden/keinen Ansprechens wird die Thalidomid-Dosierung schrittweise alle 4 Wochen um 50 mg/Tag bis zum vollständigen oder teilweisen Ansprechen auf eine Höchstdosis von 200 mg/Tag erhöht. Die Behandlung wird fortgesetzt, bis eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Prozentsatz der Patienten, die eine Abnahme der Häufigkeit, Intensität und Dauer von Nasenbluten und des Bedarfs an Bluttransfusionen zeigen.
Zeitfenster: bis zu 24 Wochen
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Das Aufhören des Nasenblutens wird als vollständiges Ansprechen definiert.
Eine Verringerung des Schweregrades eines Blutungsparameters unter eine vollständige Remission stellt eine partielle Remission dar.
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bis zu 24 Wochen
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
---|---|---|
Größe und Anzahl der Teleangiektasien, bewertet durch Endoskopie der Nasenschleimhaut (Aufzeichnung von Bildern der Größe und Lokalisation von Teleangiektasien)
Zeitfenster: bis zu 24 Wochen
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bis zu 24 Wochen
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Minimale Dosis des Medikaments, die Blutungen reduziert
Zeitfenster: bis zu 24 Wochen
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bis zu 24 Wochen
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Zeit bis zur Antwort
Zeitfenster: bis zu 24 Wochen
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bis zu 24 Wochen
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Zeit bis zum Rückfall nach Ende der Behandlung
Zeitfenster: bis zu 24 Wochen nach Behandlungsende
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bis zu 24 Wochen nach Behandlungsende
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Anzahl unerwünschter Ereignisse
Zeitfenster: bis 1 Jahr
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bis 1 Jahr
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Korrelationen zwischen biologischen Parametern, Ansprechen auf die Behandlung und Nebenwirkungsprofil
Zeitfenster: bis zu 24 Wochen
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bis zu 24 Wochen
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Carlo Balduini, M.D., Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo, Pavia, Italy
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Lebrin F, Srun S, Raymond K, Martin S, van den Brink S, Freitas C, Breant C, Mathivet T, Larrivee B, Thomas JL, Arthur HM, Westermann CJ, Disch F, Mager JJ, Snijder RJ, Eichmann A, Mummery CL. Thalidomide stimulates vessel maturation and reduces epistaxis in individuals with hereditary hemorrhagic telangiectasia. Nat Med. 2010 Apr;16(4):420-8. doi: 10.1038/nm.2131. Epub 2010 Apr 4.
- Invernizzi R, Quaglia F, Klersy C, Pagella F, Ornati F, Chu F, Matti E, Spinozzi G, Plumitallo S, Grignani P, Olivieri C, Bastia R, Bellistri F, Danesino C, Benazzo M, Balduini CL. Efficacy and safety of thalidomide for the treatment of severe recurrent epistaxis in hereditary haemorrhagic telangiectasia: results of a non-randomised, single-centre, phase 2 study. Lancet Haematol. 2015 Nov;2(11):e465-73. doi: 10.1016/S2352-3026(15)00195-7. Epub 2015 Oct 27.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Pathologische Prozesse
- Herz-Kreislauf-Erkrankungen
- Gefäßerkrankungen
- Erkrankungen der Atemwege
- Angeborene Anomalien
- Hämatologische Erkrankungen
- Blutung
- Hämorrhagische Störungen
- Otorhinolaryngologische Erkrankungen
- Hämostasestörungen
- Anzeichen und Symptome, Atmung
- Nasenerkrankungen
- Herz-Kreislauf-Anomalien
- Gefäßmissbildungen
- Epistaxis
- Teleangiektase
- Teleangiektasie, hereditäre hämorrhagische
- Physiologische Wirkungen von Arzneimitteln
- Antiinfektiva
- Antineoplastische Mittel
- Immunsuppressive Mittel
- Immunologische Faktoren
- Angiogenese-Inhibitoren
- Angiogenese-modulierende Mittel
- Wuchsstoffe
- Wachstumshemmer
- Antibakterielle Mittel
- Leprostatische Mittel
- Thalidomid
Andere Studien-ID-Nummern
- EudratCT 2011-004096-36
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