Effekten av thalidomid ved behandling av arvelig hemorragisk telangiectasia (THALI-HHT)

I behandlingen av HHT neseblødning har flere tilnærminger blitt prøvd, inkludert elektrokauteri, laser, embolisering, arteriell ligering, men alle tilnærminger er stort sett palliative med varierende resultater, mange krever gjentatte intervensjoner. Bortsett fra neselukking, tilbyr kirurgiske alternativer i beste fall begrensede blødningsfrie intervaller, men ingen definitive resultater og alle har bivirkninger. Dessuten er det for tiden ingen etablert medisinsk behandling tilgjengelig for disse pasientene. For å begrense blodtap inkluderer de få medisinske behandlingene som brukes, manipulering av koagulasjons- og fibrinolytiske veier eller topiske applikasjoner av antiinflammatoriske legemidler. Imidlertid er flere lesjoner spredt over hele slimhinneoverflaten vanlige hos berørte individer, noe som gjør lokal behandling vanskelig. Re-blødning bruker en uforholdsmessig stor andel av helseressursene som brukes til flere innleggelser, gjentatte endoskopier og blodoverføringer.

Nylig har angiogenese blitt implisert i patogenesen av HHT. Sirkulerende konsentrasjoner av både TGF-beta og vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) er betydelig forhøyet, og derfor kan anti-angiogene stoffer være effektive i behandlingen av vaskulære misdannelser i denne sykdommen.

Thalidomid fungerer som et potent immunsuppressivt og antiangiogent middel ved å hemme den fagocytiske evnen til inflammatoriske celler og produksjonen av cytokiner, slik som tumornekrosefaktor-alfa (TNF-a). Det har vist seg å være effektivt i behandlingen av inflammatoriske sykdommer, ved tilstander assosiert med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) og ved ulike kreftformer. Blødningshemming har blitt observert hos HHT-pasienter som fikk thalidomid som antiangiogene kreftbehandling. En fersk artikkel har rapportert at thalidomidbehandling induserte karmodning i en eksperimentell modell av HHT og reduserte alvorlige neseblod hos seks av de syv HHT-pasientene som ble studert. På den annen side er det beskrevet spektakulære forbedringer hos pasienter med intestinale angiodysplasier, behandlet med thalidomid. I isolerte kasusrapporter oppnådde pasienter med alvorlig tilbakevendende intestinal blødning refraktær til standardbehandling forlenget fullstendig remisjon med thalidomid i en dose på 100 til 300 mg/dag i noen måneder og toleransen var god. Opphør av blødning var assosiert med en reduksjon i serum VEGF-nivåer. Disse observasjonene antyder at thalidomid kan være nyttig for behandling av HHT-pasienter og adressere betydelige udekkede medisinske behov. Dessverre utsetter dette stoffet pasienter for risikoen for alvorlige bivirkninger.

Legemiddelmetabolismen er under kontroll av en rekke enzymer som er spesifikke for hvert legemiddel; blant disse enzymene viser mange varierende aktivitetsnivåer, og vi kan dermed gjenkjenne i befolkningen omfattende (høye eller raske) metabolisatorer (EM), middels (IM) og dårlige (lave eller sakte) metabolisatorer (PM). Dette gjelder også for thalidomid, hvis metabolisme er delvis kontrollert av enzymet CYP2C19.

Målet med vår studie er å teste hypotesen om at thalidomid reduserer blødningstendensen til HHT-pasienter og å bekrefte i hvilken grad CYP2C19 polymorfisme modulerer både respons på behandling og bivirkninger.