Effekten af ​​thalidomid i behandlingen af ​​arvelig hæmoragisk telangiektasi (THALI-HHT)

I håndteringen af ​​HHT epistaxis er flere tilgange blevet forsøgt, herunder elektrokauteri, laser, embolisering, arteriel ligering, men alle tilgange er stort set palliative med variable resultater, mange kræver gentagne indgreb. Bortset fra nasal lukning tilbyder kirurgiske muligheder i bedste fald begrænsede blødningsfrie intervaller, men ingen endelige resultater og alle har bivirkninger. Desuden er der i øjeblikket ingen etableret medicinsk behandling tilgængelig for disse patienter. For at begrænse blodtab omfatter de få medicinske behandlinger, der anvendes, manipulation af koagulations- og fibrinolytiske veje eller topiske anvendelser af antiinflammatoriske lægemidler. Imidlertid er flere læsioner spredt over hele slimhindeoverfladen almindelige hos berørte individer, hvilket gør lokal behandling vanskelig. Genblødning bruger en uforholdsmæssig stor del af sundhedsressourcerne, der afsættes til flere indlæggelser, gentagne endoskopier og blodtransfusioner.

For nylig er angiogenese blevet impliceret i patogenesen af ​​HHT. Cirkulerende koncentrationer af både TGF-beta og vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) er signifikant forhøjet, og derfor kan anti-angiogene stoffer være effektive i behandlingen af ​​vaskulære misdannelser i denne sygdom.

Thalidomid fungerer som et potent immunsuppressivt og antiangiogent middel ved at hæmme den fagocytiske evne af inflammatoriske celler og produktionen af ​​cytokiner, såsom tumornekrosefaktor-alfa (TNF-a). Det har vist sig at være effektivt til behandling af inflammatoriske sygdomme, i tilstande forbundet med human immundefektvirus (HIV) infektion og i forskellige kræftformer. Blødningshæmning er blevet observeret hos HHT-patienter, som fik thalidomid som en antiangiogene cancerterapi. Et nyligt papir har rapporteret, at thalidomidbehandling inducerede karmodning i en eksperimentel model af HHT og reducerede alvorlige næseblod hos seks af de syv undersøgte HHT-patienter. På den anden side er spektakulære forbedringer blevet beskrevet hos patienter med intestinale angiodysplasier, behandlet med thalidomid. I isolerede case-rapporter opnåede patienter med alvorlig tilbagevendende intestinal blødning, der var modstandsdygtig over for standardbehandling, forlænget fuldstændig remission med thalidomid i en dosis på 100 til 300 mg/dag i nogle få måneder, og tolerancen var god. Ophør af blødning var forbundet med en reduktion i serum-VEGF-niveauer. Disse observationer tyder på, at thalidomid kan være nyttigt til behandling af HHT-patienter og adressere betydelige udækkede medicinske behov. Desværre udsætter dette lægemiddel patienter for risikoen for alvorlige bivirkninger.

Lægemiddelmetabolisme er under kontrol af en række enzymer, der er specifikke for hvert lægemiddel; blandt disse enzymer viser mange varierende aktivitetsniveauer, og vi kan således genkende i befolkningen omfattende (høj eller hurtig) metabolisatorer (EM), mellemliggende (IM) og dårlige (lav eller langsomme) metabolisatorer (PM). Dette gælder også for thalidomid, hvis metabolisme til dels styres af enzymet CYP2C19.

Formålet med vores undersøgelse er at teste hypotesen om, at thalidomid reducerer blødningstendensen hos HHT-patienter og at verificere, i hvilket omfang CYP2C19-polymorfi modulerer både respons på behandling og bivirkninger.