Eficácia da Talidomida no Tratamento da Telangiectasia Hemorrágica Hereditária (THALI-HHT)

No manejo da epistaxe HHT, várias abordagens foram tentadas, incluindo eletrocautério, laser, embolização, ligadura arterial, mas todas as abordagens são amplamente paliativas com resultados variáveis, muitas exigindo intervenções repetidas. Com exceção do fechamento nasal, as opções cirúrgicas oferecem, na melhor das hipóteses, intervalos livres de hemorragia limitados, mas não há resultados definitivos e todos apresentam efeitos colaterais. Além disso, atualmente, não há tratamento médico estabelecido disponível para esses pacientes. Para limitar a perda de sangue, os poucos tratamentos médicos utilizados incluem a manipulação da coagulação e das vias fibrinolíticas ou aplicações tópicas de anti-inflamatórios. No entanto, lesões múltiplas disseminadas por toda a superfície da mucosa são comuns nos indivíduos acometidos, dificultando o tratamento local. O ressangramento consome uma parte desproporcional dos recursos de saúde dedicados a múltiplas internações, endoscopias repetidas e transfusões de sangue.

Recentemente, a angiogênese foi implicada na patogênese da HHT. As concentrações circulantes de TGF-beta e fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) são significativamente elevadas e, portanto, substâncias antiangiogênicas podem ser eficazes no tratamento de malformações vasculares nesta doença.

A talidomida funciona como um potente agente imunossupressor e antiangiogênico por inibir a capacidade fagocítica das células inflamatórias e a produção de citocinas, como o fator de necrose tumoral-alfa (TNF-a). Demonstrou-se eficaz no tratamento de doenças inflamatórias, em condições associadas à infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) e em vários tipos de câncer. A inibição do sangramento foi observada em pacientes HHT que receberam talidomida como terapia antiangiogênica contra o câncer. Um artigo recente relatou que o tratamento com talidomida induziu a maturação dos vasos em um modelo experimental de HHT e reduziu hemorragias nasais graves em seis dos sete pacientes HHT estudados. Por outro lado, melhorias espetaculares foram descritas em pacientes com angiodisplasias intestinais, tratados com talidomida. Em relatos de casos isolados, pacientes com sangramento intestinal recorrente grave e refratário ao tratamento padrão alcançaram remissão completa prolongada com talidomida na dose de 100 a 300 mg/dia por alguns meses e a tolerância foi boa. A cessação do sangramento foi associada a uma redução nos níveis séricos de VEGF. Essas observações sugerem que a talidomida pode ser útil para o tratamento de pacientes HHT e atender a necessidades médicas não atendidas significativas. Infelizmente, esta droga expõe os pacientes ao risco de efeitos colaterais graves.

O metabolismo das drogas está sob o controle de uma série de enzimas específicas para cada droga; entre essas enzimas, muitas apresentam níveis variáveis ​​de atividade e assim podemos reconhecer na população metabolizadores extensos (altos ou rápidos) (EM), intermediários (IM) e metabolizadores fracos (baixos ou lentos) (PM). Isso também é verdade para a talidomida, cujo metabolismo é em parte controlado pela enzima CYP2C19.

Os objetivos do nosso estudo são testar a hipótese de que a talidomida reduz a tendência hemorrágica de pacientes com HHT e verificar até que ponto o polimorfismo CYP2C19 modula tanto a resposta ao tratamento quanto os efeitos colaterais.