Eficacia de la talidomida en el tratamiento de la telangiectasia hemorrágica hereditaria (THALI-HHT)

En el manejo de la epistaxis HHT, se han intentado múltiples enfoques, que incluyen electrocauterio, láser, embolización, ligadura arterial, pero todos los enfoques son en gran medida paliativos con resultados variables, muchos de los cuales requieren intervenciones repetidas. A excepción del cierre nasal, las opciones quirúrgicas ofrecen, en el mejor de los casos, intervalos limitados sin hemorragia, pero no tienen resultados definitivos y todas tienen efectos secundarios. Además, actualmente, no existe un tratamiento médico establecido disponible para estos pacientes. Para limitar la pérdida de sangre, los pocos tratamientos médicos utilizados incluyen la manipulación de las vías de coagulación y fibrinolítica o aplicaciones tópicas de fármacos antiinflamatorios. Sin embargo, las lesiones múltiples diseminadas por toda la superficie mucosa son comunes en los individuos afectados, lo que dificulta el tratamiento local. El resangrado consume una parte desproporcionada de los recursos sanitarios dedicados a múltiples ingresos, endoscopias repetidas y transfusiones de sangre.

Recientemente, la angiogénesis se ha implicado en la patogénesis de la HHT. Las concentraciones circulantes tanto de TGF-beta como del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) están significativamente elevadas y, por lo tanto, las sustancias antiangiogénicas pueden ser eficaces en el tratamiento de malformaciones vasculares en esta enfermedad.

La talidomida funciona como un potente agente inmunosupresor y antiangiogénico al inhibir la capacidad fagocítica de las células inflamatorias y la producción de citocinas, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a). Se ha demostrado que es eficaz en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, en condiciones asociadas con la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y en varios tipos de cáncer. Se ha observado inhibición del sangrado en pacientes con HHT que recibieron talidomida como terapia contra el cáncer antiangiogénico. Un artículo reciente informó que el tratamiento con talidomida indujo la maduración de los vasos en un modelo experimental de HHT y redujo las hemorragias nasales graves en seis de los siete pacientes con HHT estudiados. Por otro lado, se han descrito mejoras espectaculares en pacientes con angiodisplasias intestinales, tratados con talidomida. En informes de casos aislados, los pacientes con hemorragia intestinal recurrente severa refractarios al tratamiento estándar lograron una remisión completa prolongada con talidomida a una dosis de 100 a 300 mg/día durante algunos meses y la tolerancia fue buena. El cese del sangrado se asoció con una reducción en los niveles séricos de VEGF. Estas observaciones sugieren que la talidomida podría ser útil para el tratamiento de pacientes con HHT y abordar importantes necesidades médicas no satisfechas. Desafortunadamente, este medicamento expone a los pacientes al riesgo de efectos secundarios graves.

El metabolismo de los fármacos está bajo el control de una serie de enzimas específicas para cada fármaco; entre estas enzimas, muchas muestran niveles variables de actividad, por lo que podemos reconocer en la población metabolizadores extensos (altos o rápidos) (EM), intermedios (IM) y pobres (bajos o lentos) metabolizadores (PM). Esto también es cierto para la talidomida, cuyo metabolismo está controlado en parte por la enzima CYP2C19.

Los objetivos de nuestro estudio son probar la hipótesis de que la talidomida reduce la tendencia hemorrágica de los pacientes HHT y verificar en qué medida el polimorfismo CYP2C19 modula tanto la respuesta al tratamiento como los efectos secundarios.