Effekten av talidomid vid behandling av ärftlig hemorragisk telangiektasi (THALI-HHT)

I hanteringen av HHT epistaxis har flera tillvägagångssätt prövats, inklusive elektrokauteri, laser, embolisering, arteriell ligering, men alla tillvägagångssätt är till stor del palliativa med varierande resultat, många kräver upprepade ingrepp. Förutom för stängning av näsan erbjuder kirurgiska alternativ i bästa fall begränsade blödningsfria intervaller, men inga definitiva resultat och alla har biverkningar. Dessutom finns det för närvarande ingen etablerad medicinsk behandling tillgänglig för dessa patienter. För att begränsa blodförlusten inkluderar de få medicinska behandlingar som används manipulation av koagulations- och fibrinolytiska vägar eller topiska appliceringar av antiinflammatoriska läkemedel. Flera lesioner spridda över hela slemhinneytan är dock vanliga hos drabbade individer, vilket gör lokal behandling svår. Återblödning förbrukar en oproportionerlig del av sjukvårdens resurser som ägnas åt flera inläggningar, upprepade endoskopier och blodtransfusioner.

Nyligen har angiogenes varit inblandad i patogenesen av HHT. Cirkulerande koncentrationer av både TGF-beta och vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF) är signifikant förhöjda och därför kan anti-angiogena substanser vara effektiva vid behandling av vaskulära missbildningar vid denna sjukdom.

Talidomid fungerar som ett potent immunsuppressivt och antiangiogent medel genom att hämma den fagocytiska förmågan hos inflammatoriska celler och produktionen av cytokiner, såsom tumörnekrosfaktor-alfa (TNF-a). Det har visat sig vara effektivt vid behandling av inflammatoriska sjukdomar, vid tillstånd associerade med infektion med humant immunbristvirus (HIV) och vid olika cancerformer. Blödningshämning har observerats hos HHT-patienter som fått talidomid som en antiangiogen cancerterapi. En färsk artikel har rapporterat att talidomidbehandling inducerade kärlmognad i en experimentell modell av HHT och minskade allvarliga näsblod hos sex av de sju studerade HHT-patienterna. Å andra sidan har spektakulära förbättringar beskrivits hos patienter med intestinala angiodysplasier, behandlade med talidomid. I enstaka fallrapporter uppnådde patienter med svår återkommande intestinal blödning som var refraktär mot standardbehandling förlängd fullständig remission med talidomid i en dos på 100 till 300 mg/dag under några månader och toleransen var god. Upphörande av blödning associerades med en minskning av VEGF-nivåerna i serum. Dessa observationer tyder på att talidomid kan vara användbar för behandling av HHT-patienter och tillgodose betydande medicinska behov. Tyvärr utsätter detta läkemedel patienter för risken för allvarliga biverkningar.

Läkemedelsmetabolismen är under kontroll av ett antal enzymer specifika för varje läkemedel; bland dessa enzymer uppvisar många varierande aktivitetsnivåer och vi kan således i befolkningen känna igen omfattande (hög eller snabb) metaboliserare (EM), intermediär (IM) och dålig (låg eller långsam) metaboliserare (PM). Detta gäller även för talidomid, vars metabolism delvis styrs av enzymet CYP2C19.

Syftet med vår studie är att testa hypotesen att talidomid minskar blödningstendensen hos HHT-patienter och att verifiera i vilken utsträckning CYP2C19-polymorfism modulerar både behandlingssvar och biverkningar.