Skuteczność talidomidu w leczeniu dziedzicznej krwotocznej teleangiektazji (THALI-HHT)

W leczeniu krwawienia z nosa z HHT wypróbowano wiele podejść, w tym elektrokauteryzację, laser, embolizację, podwiązanie tętnic, ale wszystkie podejścia są w dużej mierze paliatywne ze zmiennymi wynikami, z których wiele wymaga powtarzanych interwencji. Z wyjątkiem zamknięcia nosa, opcje chirurgiczne oferują w najlepszym razie ograniczone okresy wolne od krwotoków, ale nie dają ostatecznych rezultatów i wszystkie mają skutki uboczne. Co więcej, obecnie nie ma ustalonego leczenia dostępnego dla tych pacjentów. Aby ograniczyć utratę krwi, kilka stosowanych metod leczenia obejmuje manipulację szlakami krzepnięcia i fibrynolizy lub miejscowe stosowanie leków przeciwzapalnych. Jednak liczne zmiany rozsiane na całej powierzchni błony śluzowej są częste u osób dotkniętych chorobą, co utrudnia leczenie miejscowe. Ponowne krwawienia pochłaniają nieproporcjonalnie dużo zasobów opieki zdrowotnej przeznaczonych na wielokrotne przyjęcia, powtarzane endoskopie i transfuzje krwi.

Ostatnio angiogeneza została zaangażowana w patogenezę HHT. Krążące stężenia zarówno TGF-beta, jak i czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF) są znacznie podwyższone, dlatego substancje antyangiogenne mogą być skuteczne w leczeniu malformacji naczyniowych w tej chorobie.

Talidomid działa jako silny środek immunosupresyjny i antyangiogenny, hamując zdolność fagocytarną komórek zapalnych i wytwarzanie cytokin, takich jak czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-a). Wykazano, że jest skuteczny w leczeniu chorób zapalnych, w stanach związanych z zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) oraz w różnych nowotworach. Zahamowanie krwawienia obserwowano u pacjentów z HHT, którzy otrzymywali talidomid jako antyangiogenną terapię przeciwnowotworową. Niedawny artykuł donosi, że leczenie talidomidem indukowało dojrzewanie naczyń w eksperymentalnym modelu HHT i zmniejszało ciężkie krwawienia z nosa u sześciu z siedmiu badanych pacjentów z HHT. Z drugiej strony spektakularną poprawę opisano u pacjentów z angiodysplazją jelitową leczonych talidomidem. W pojedynczych opisach przypadków pacjenci z ciężkimi nawracającymi krwawieniami jelitowymi, opornymi na standardowe leczenie, uzyskali przedłużoną całkowitą remisję po zastosowaniu talidomidu w dawce od 100 do 300 mg/dobę przez kilka miesięcy, a tolerancja była dobra. Ustąpienie krwawienia było związane ze zmniejszeniem poziomu VEGF w surowicy. Te obserwacje sugerują, że talidomid może być przydatny w leczeniu pacjentów z HHT i zaspokajać istotne niezaspokojone potrzeby medyczne. Niestety lek ten naraża pacjentów na ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych.

Metabolizm leków jest kontrolowany przez szereg enzymów specyficznych dla każdego leku; spośród tych enzymów wiele wykazuje zmienne poziomy aktywności, dzięki czemu możemy wyróżnić w populacji osoby metabolizujące intensywnie (wysoko lub szybko) (EM), średnio (IM) i słabo (nisko lub wolno) metabolizujące (PM). Dotyczy to również talidomidu, którego metabolizm jest częściowo kontrolowany przez enzym CYP2C19.

Celem naszego badania jest przetestowanie hipotezy, że talidomid zmniejsza skłonność do krwawień u pacjentów z HHT oraz sprawdzenie, w jakim stopniu polimorfizm CYP2C19 moduluje zarówno odpowiedź na leczenie, jak i działania niepożądane.