Efficacia della talidomide nel trattamento della telangiectasia emorragica ereditaria (THALI-HHT)

Nella gestione dell'epistassi HHT, sono stati provati approcci multipli, tra cui elettrocauterizzazione, laser, embolizzazione, legatura arteriosa, ma tutti gli approcci sono in gran parte palliativi con risultati variabili, molti dei quali richiedono interventi ripetuti. Fatta eccezione per la chiusura nasale, le opzioni chirurgiche offrono, nella migliore delle ipotesi, intervalli limitati senza emorragie, ma nessun risultato definitivo e tutte hanno effetti collaterali. Inoltre, attualmente, non sono disponibili cure mediche stabilite per questi pazienti. Per limitare la perdita di sangue, i pochi trattamenti medici utilizzati includono la manipolazione della coagulazione e delle vie fibrinolitiche o l'applicazione topica di farmaci antinfiammatori. Tuttavia, negli individui affetti sono comuni lesioni multiple disseminate sull'intera superficie della mucosa, rendendo difficile il trattamento locale. Il risanguinamento consuma una quota sproporzionata delle risorse sanitarie dedicate a ricoveri multipli, endoscopie ripetute e trasfusioni di sangue.

Recentemente, l'angiogenesi è stata implicata nella patogenesi dell'HHT. Le concentrazioni circolanti sia di TGF-beta che del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) sono significativamente elevate e pertanto le sostanze anti-angiogeniche possono essere efficaci nel trattamento delle malformazioni vascolari in questa malattia.

La talidomide funziona come un potente agente immunosoppressivo e antiangiogenico inibendo la capacità fagocitica delle cellule infiammatorie e la produzione di citochine, come il fattore di necrosi tumorale-alfa (TNF-a). Si è dimostrato efficace nel trattamento delle malattie infiammatorie, nelle condizioni associate all'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e in vari tipi di cancro. L'inibizione del sanguinamento è stata osservata nei pazienti con HHT che hanno ricevuto talidomide come terapia antiangiogenica contro il cancro. Un recente articolo ha riportato che il trattamento con talidomide ha indotto la maturazione dei vasi in un modello sperimentale di HHT e ha ridotto le epistassi gravi in ​​sei dei sette pazienti HHT studiati. D'altra parte, miglioramenti spettacolari sono stati descritti in pazienti con angiodisplasie intestinali, trattati con talidomide. In segnalazioni di casi isolati, i pazienti con grave emorragia intestinale ricorrente refrattaria al trattamento standard hanno ottenuto una remissione completa prolungata con talidomide a una dose da 100 a 300 mg/die per alcuni mesi e la tolleranza è stata buona. La cessazione del sanguinamento è stata associata a una riduzione dei livelli sierici di VEGF. Queste osservazioni suggeriscono che la talidomide potrebbe essere utile per il trattamento dei pazienti con HHT e rispondere a significative esigenze mediche insoddisfatte. Sfortunatamente, questo farmaco espone i pazienti al rischio di gravi effetti collaterali.

Il metabolismo dei farmaci è sotto il controllo di una serie di enzimi specifici per ogni farmaco; tra questi enzimi, molti mostrano livelli di attività variabili e possiamo quindi riconoscere nella popolazione metabolizzatori estensivi (alti o veloci) (EM) intermedi (IM) e scarsi (bassi o lenti) metabolizzatori (PM). Questo vale anche per la talidomide, il cui metabolismo è in parte controllato dall'enzima CYP2C19.

Gli obiettivi del nostro studio sono testare l'ipotesi che la talidomide riduca la tendenza al sanguinamento dei pazienti HHT e verificare fino a che punto il polimorfismo del CYP2C19 modula sia la risposta al trattamento che gli effetti collaterali.