コカイン強化行動に対するドネペジルとセレギリンの複合効果 (SDC)

バックグラウンド：

最近、特定のコリンエステラーゼ阻害剤による前処理により、ラットのコカイン強化行動が大幅に減少することが示されました (追加のコリンエステラーゼ阻害剤が投与されていない 3 日間で、薬物の自己投与は 70% 以上減少します)。 減少は 2 週間以上にわたって持続するため、持続的な減衰と呼ばれています。 ラットがコリンエステラーゼ阻害剤のドネペジルまたはタクリンで前処理を受けた後、同様の減少が観察されましたが、リバスチグミンでは観察されませんでした. 持続的な減衰につながる重要な違いは、カテコールアミン神経伝達物質に対するドネペジルまたはタクリンの効果である可能性があります. 具体的には、私たちの仮説は、持続的な減弱は 1.) アセチルコリン (ACh) の脳内レベルを上昇させるコリンエステラーゼ阻害。 2.) ドーパミンとセロトニンの脳レベルの増加。 忍容性は良好ですが、低用量のコリンエステラーゼ阻害剤であるドネペジルによる前治療は、ヒトにおけるコカインの肯定的な主観的効果、または外来患者におけるコカイン使用のいずれにも影響を与えませんでした。 これは、投与されたドネペジルの用量が比較的低かったことを反映している可能性があります (1 日最大 10 mg)。 経皮セレギリンは、中枢神経系におけるドーパミンとセロトニンの作用を増強する、忍容性の高い非選択的なモノアミンオキシダーゼ阻害剤です。

理論的根拠 ドネペジルを高用量で投与するか、モノアミンオキシダーゼ（MAO）の中枢作用性阻害剤と組み合わせて投与することにより、持続的な弱毒化がヒトで達成される可能性があります。 MAO を阻害すると、ドーパミンとセロトニンの脳内レベルが上昇します。 持続的な減弱がヒトで達成できれば、薬物乱用治療の重要なパラダイムシフトにつながり、薬物を継続的に投与する必要なく、コカイン強化行動を大幅に減少させることができる. このシナリオは、関連する毒性の可能性がある一部の患者における経口投与の継続的な遵守の要件を取り除く可能性があります。

具体的な目的:

1. ドネペジルを 17 日間にわたって、1 日最大 22.5 mg の個別用量 (または各参加者が許容できる最大用量) まで安全に進めることができるかどうかを判断します。
2. 高用量ドネペジルが人間のコカイン強化行動を弱めるかどうかを評価します。
3. ドネペジルとセレギリンの組み合わせが、ドネペジル単独で観察されたよりもコカイン強化行動の大幅な減少をもたらすかどうかを決定します。

方法 これは、無作為化、単一盲検、プラセボ対照、研究ユニット、単一施設による、実験室でのコカイン自己投与を修正するための経皮セレギリンの有無にかかわらず、経口ドネペジルの可能性の評価です。 治療を必要としない最大 32 人の定期的なコカイン使用者が、次の 4 つの治療のいずれかを受けるように割り当てられます。1.) 経口プラセボ。 2.) 高用量ドネペジル [1 日 22.5 mg に漸増]; 3.) 低用量ドネペジル [1 日 10 mg に漸増] および経皮セレギリン [1 日 6 mg]; 4.) 高用量ドネペジル [1 日 22.5 mg に漸増] および経皮セレギリン [1 日 6 mg]。 ドネペジルを投与された参加者は、目標用量（低または高）、または個々の参加者が許容できる低用量のいずれかに進められます。 持続的な減衰の発生を評価するために、コカインの使用は、尿薬物スクリーニングとタイムラインフォローバック法を通じて、9日間の追跡期間にわたって測定されます。 コカインの非偶発的注入が投与されると、コカインとドネペジルの薬物動態が決定されます。