Kombinert Donepezil og Selegilin Effekter på kokainforsterket atferd (SDC)

Bakgrunn:

Vi har nylig vist at forbehandling med visse kolinesterasehemmere kan gi store reduksjoner i kokainforsterket atferd hos rotter (legemiddelselvadministrasjonen reduseres med mer enn 70 % over en periode på tre dager der ingen ekstra kolinesterasehemmere blir administrert). Fordi reduksjonene vedvarer over en periode på to eller flere uker, har de blitt beskrevet som vedvarende dempning. Lignende reduksjoner er observert etter at rotter har fått forbehandling med kolinesterasehemmerne donepezil eller takrin, men ikke rivastigmin. Den viktigste forskjellen som fører til vedvarende dempning kan være effekter av donepezil eller takrin på katekolamin-nevrotransmittere. Spesifikt er hypotesen vår at vedvarende dempning er forårsaket av en kombinasjon av 1.) Kolinesterasehemming, som øker hjernenivået av acetylkolin (ACh); og 2.) Økte hjernenivåer av dopamin og serotonin. Selv om det er godt tolerert, har ikke forbehandling med lave doser av kolinesterasehemmeren donepezil endret verken de positive subjektive effektene av kokain hos mennesker, eller kokainbruk hos polikliniske pasienter. Dette kan gjenspeile de relativt lave dosene av donepezil administrert (opptil 10 mg daglig). Transdermal selegilin er en godt tolerert, ikke-selektiv monoaminoksidasehemmer som potenserer virkningene av dopamin og serotonin i sentralnervesystemet.

Begrunnelse Vedvarende dempning kan oppnås hos mennesker ved å administrere donepezil i høyere doser, eller i kombinasjon med en sentraltvirkende hemmer av monoaminoksidase (MAO). Hemming av MAO øker hjernenivåene av dopamin og serotonin. Hvis vedvarende svekkelse kan oppnås hos mennesker, vil dette føre til et viktig paradigmeskifte for rusbehandling, ved at store reduksjoner i kokainforsterket atferd kan produseres uten behov for kontinuerlig dosering med et medikament. Dette scenariet kan fjerne kravet om fortsatt overholdelse av oral dosering hos enkelte pasienter med tilhørende potensial for toksisitet.

Spesifikke mål:

1. Bestem om donepezil trygt kan avanseres over en 17-dagers periode til en individualisert dose på opptil 22,5 mg daglig (eller den høyeste dosen som tolereres av hver deltaker).
2. Vurder om høydose donepezil demper kokainforsterket atferd hos mennesker.
3. Finn ut om kombinert donepezil og selegilin gir større reduksjoner i kokainforsterket atferd enn observert for donepezil alene.

Metoder Dette er en randomisert, enkeltblind, placebokontrollert, forskningsenhet, enkeltsenterevaluering av potensialet for oral donepezil, med eller uten transdermal selegilin, for å modifisere selvadministrering av kokain i laboratoriemiljø. Opptil 32 ikke-behandlingssøkende, vanlige kokainbrukere vil bli tildelt en av fire behandlinger: 1.) Oral placebo; 2.) Høydose Donepezil [titrert til 22,5 mg daglig]; og 3.) Lavdose Donepezil [titrert til 10 mg daglig] og transdermal selegilin [6 mg daglig]; og 4.) Høydose Donepezil [titrert til 22,5 mg daglig] og transdermal selegilin [6 mg daglig]. For deltakere som får donepezil, vil det bli avansert til enten en måldose (lav eller høy), eller en lavere dose som tolereres av individuelle deltakere. For å evaluere forekomsten av vedvarende svekkelse, vil kokainbruk bli målt over en ni-dagers oppfølgingsperiode, gjennom urinstoffskjermer og tidslinje-oppfølgingsmetoden. Etter hvert som ikke-kontingente infusjoner av kokain administreres, vil farmakokinetikken til kokain og donepezil bli bestemt.