Effets combinés du donépézil et de la sélégiline sur le comportement renforcé par la cocaïne (SDC)

Arrière-plan:

Nous avons récemment montré qu'un prétraitement avec certains inhibiteurs de la cholinestérase peut produire de fortes réductions du comportement renforcé par la cocaïne chez les rats (l'auto-administration de drogue est diminuée de plus de 70 % sur une période de trois jours pendant laquelle aucun inhibiteur de la cholinestérase supplémentaire n'est administré). Étant donné que les réductions persistent sur une période de deux semaines ou plus, elles ont été décrites comme une atténuation persistante. Des réductions similaires ont été observées après que des rats ont reçu un prétraitement avec les inhibiteurs de la cholinestérase donépézil ou tacrine, mais pas la rivastigmine. La principale différence conduisant à une atténuation persistante peut être les effets du donépézil ou de la tacrine sur les neurotransmetteurs catécholamines. Plus précisément, notre hypothèse est que l'atténuation persistante est causée par une combinaison de 1.) inhibition de la cholinestérase, qui augmente les niveaux cérébraux d'acétylcholine (ACh); et 2.) Augmentation des niveaux cérébraux de dopamine et de sérotonine. Bien que bien toléré, le prétraitement avec de faibles doses de donépézil, un inhibiteur de la cholinestérase, n'a modifié ni les effets subjectifs positifs de la cocaïne chez l'homme, ni la consommation de cocaïne chez les patients ambulatoires. Cela peut refléter les doses relativement faibles de donépézil administrées (jusqu'à 10 mg par jour). La sélégiline transdermique est un inhibiteur non sélectif de la monoamine oxydase bien toléré qui potentialise les actions de la dopamine et de la sérotonine dans le système nerveux central.

Justification Une atténuation persistante peut être obtenue chez l'homme en administrant du donépézil à des doses plus élevées ou en association avec un inhibiteur à action centrale de la monoamine oxydase (MAO). L'inhibition de la MAO augmente les niveaux cérébraux de dopamine et de sérotonine. Si une atténuation persistante peut être obtenue chez l'homme, cela conduirait à un changement de paradigme important pour le traitement de la toxicomanie, en ce sens que de grandes réductions du comportement renforcé par la cocaïne pourraient être produites sans qu'il soit nécessaire de doser en continu un médicament. Ce scénario pourrait supprimer l'exigence d'une observance continue du dosage oral chez certains patients avec son potentiel de toxicité associé.

Objectifs spécifiques :

1. Déterminez si le donépézil peut être avancé en toute sécurité sur une période de 17 jours jusqu'à une dose individualisée allant jusqu'à 22,5 mg par jour (ou la dose la plus élevée tolérée par chaque participant).
2. Évaluer si le donépézil à haute dose atténue le comportement renforcé par la cocaïne chez l'homme.
3. Déterminer si le donépézil et la sélégiline combinés produisent des réductions plus importantes du comportement renforcé par la cocaïne que celles observées pour le donépézil seul.

Méthodes Il s'agit d'une évaluation randomisée, en simple aveugle, contrôlée par placebo, dans une unité de recherche et dans un seul centre du potentiel du donépézil oral, avec ou sans sélégiline transdermique, pour modifier l'auto-administration de cocaïne en laboratoire. Jusqu'à 32 consommateurs réguliers de cocaïne ne recherchant pas de traitement seront affectés à l'un des quatre traitements suivants : 1.) placebo oral ; 2.) Donépézil à haute dose [titré à 22,5 mg par jour] ; et 3.) Donépézil à faible dose [titré à 10 mg par jour] et sélégiline transdermique [6 mg par jour] ; et 4.) Donépézil à haute dose [titré à 22,5 mg par jour] et sélégiline transdermique [6 mg par jour]. Pour les participants qui reçoivent du donépézil, il sera avancé soit à une dose cible (faible ou élevée), soit à une dose inférieure tolérée par les participants individuels. Pour évaluer l'occurrence d'une atténuation persistante, la consommation de cocaïne sera mesurée sur une période de suivi de neuf jours, au moyen de dépistages de drogues dans l'urine et de la méthode de suivi chronologique. Au fur et à mesure que des perfusions non contingentes de cocaïne sont administrées, la pharmacocinétique de la cocaïne et du donépézil sera déterminée.