Kombinované účinky donepezilu a selegilinu na chování zesílené kokainem (SDC)

Pozadí:

Nedávno jsme ukázali, že předběžná léčba určitými inhibitory cholinesterázy může u krys způsobit velké snížení chování zesíleného kokainem (samoaplikace léku se sníží o více než 70 % během tří dnů, během kterých se nepodává žádný další inhibitor cholinesterázy). Protože redukce přetrvávají po dobu dvou nebo více týdnů, byly popsány jako přetrvávající útlum. Podobné snížení bylo pozorováno poté, co potkani dostali předběžnou léčbu inhibitory cholinesterázy donepezilem nebo takrinem, ale ne rivastigminem. Klíčovým rozdílem vedoucím k trvalému útlumu mohou být účinky donepezilu nebo takrinu na katecholaminové neurotransmitery. Konkrétně naše hypotéza je, že přetrvávající útlum je způsoben kombinací 1.) Inhibice cholinesterázy, která zvyšuje hladiny acetylcholinu v mozku (ACh); a 2.) Zvýšené hladiny dopaminu a serotoninu v mozku. Přestože je předléčba nízkými dávkami inhibitoru cholinesterázy donepezil dobře snášena, nezměnila ani pozitivní subjektivní účinky kokainu u lidí, ani užívání kokainu u ambulantních pacientů. To může odrážet relativně nízké dávky podávaného donepezilu (až 10 mg denně). Transdermální selegilin je dobře tolerovaný, neselektivní inhibitor monoaminooxidázy, který zesiluje působení dopaminu a serotoninu v centrálním nervovém systému.

Odůvodnění Trvalého útlumu lze u lidí dosáhnout podáváním donepezilu ve vyšších dávkách nebo v kombinaci s centrálně působícím inhibitorem monoaminooxidázy (MAO). Inhibice MAO zvyšuje mozkové hladiny dopaminu a serotoninu. Pokud by bylo možné dosáhnout trvalého útlumu u lidí, vedlo by to k důležité změně paradigmatu pro léčbu zneužívání návykových látek, protože by bylo možné dosáhnout velkého snížení chování posíleného kokainem, aniž by bylo nutné kontinuální dávkování léků. Tento scénář by mohl odstranit požadavek na pokračující dodržování perorálního dávkování u některých pacientů s jeho souvisejícím potenciálem toxicity.

Konkrétní cíle:

1. Zjistěte, zda lze donepezil bezpečně postoupit během 17denního období na individuální dávku až 22,5 mg denně (nebo na nejvyšší dávku tolerovanou každým účastníkem).
2. Vyhodnoťte, zda vysoká dávka donepezilu zmírňuje kokainem zesílené chování u lidí.
3. Zjistěte, zda kombinace donepezilu a selegilinu vede k většímu snížení chování zesíleného kokainem, než bylo pozorováno u samotného donepezilu.

Metody Jedná se o randomizované, jednoduše zaslepené, placebem kontrolované, výzkumné jednotce, jednocentrické hodnocení potenciálu pro perorální donepezil, s nebo bez transdermálního selegilinu za účelem modifikace samoaplikace kokainu v laboratorním prostředí. Až 32 pravidelných uživatelů kokainu, kteří nevyhledávají léčbu, bude přiřazeno k jedné ze čtyř druhů léčby: 1.) Perorální placebo; 2.) Donepezil ve vysoké dávce [titrovaný na 22,5 mg denně]; a 3.) Donepezil v nízké dávce [titrovaný na 10 mg denně] a transdermální selegilin [6 mg denně]; a 4.) Donepezil ve vysokých dávkách [titrovaný na 22,5 mg denně] a transdermální selegilin [6 mg denně]. U účastníků, kteří dostávají donepezil, bude postoupen buď na cílovou dávku (nízkou nebo vysokou), nebo na nižší dávku, kterou jednotliví účastníci tolerují. K vyhodnocení výskytu přetrvávajícího útlumu bude užívání kokainu měřeno v průběhu devítidenního období sledování pomocí screeningu drog v moči a metody časového sledování. Při podávání nepřetržitých infuzí kokainu bude stanovena farmakokinetika kokainu a donepezilu.