Yhdistetty donepetsiilin ja selegiliinin vaikutukset kokaiinin vahvistamaan käyttäytymiseen (SDC)

Tausta:

Olemme äskettäin osoittaneet, että esikäsittely tietyillä koliiniesteraasi-inhibiittoreilla voi vähentää merkittävästi kokaiinin vahvistamaa käyttäytymistä rotilla (lääkkeen itseanto vähenee yli 70 % kolmen päivän aikana, jonka aikana ei anneta ylimääräistä koliiniesteraasi-inhibiittoria). Koska heikkeneminen jatkuu kahden tai useamman viikon ajan, niitä on kuvattu jatkuvaksi vaimenemiseksi. Samanlaisia ​​vähennyksiä on havaittu sen jälkeen, kun rotat ovat saaneet esikäsittelyä koliiniesteraasin estäjillä donepetsiilillä tai takriinilla, mutta ei rivastigmiinilla. Avainero, joka johtaa jatkuvaan heikkenemiseen, voi olla donepetsiilin tai takriinin vaikutukset katekoliamiinin välittäjäaineisiin. Erityisesti hypoteesimme on, että jatkuva vaimennus johtuu seuraavien yhdistelmästä: 1.) Koliiniesteraasin esto, joka lisää asetyylikoliinin (ACh) tasoja aivoissa; ja 2.) Lisääntynyt dopamiini- ja serotoniinitaso aivoissa. Vaikka esihoito pienillä annoksilla koliiniesteraasi-inhibiittori donepetsiiliä on hyvin siedetty, se ei ole muuttanut kokaiinin positiivisia subjektiivisia vaikutuksia ihmisillä tai kokaiinin käyttöä avohoidossa. Tämä saattaa johtua annetusta donepetsiiliannoksesta, joka on suhteellisen pieni (jopa 10 mg päivässä). Transdermaalinen selegiliini on hyvin siedetty, ei-selektiivinen monoamiinioksidaasin estäjä, joka voimistaa dopamiinin ja serotoniinin vaikutuksia keskushermostossa.

Perustelut Pysyvä heikentyminen voidaan saavuttaa ihmisillä antamalla donepetsiilia suurempina annoksina tai yhdessä keskushermostovaikutteisen monoamiinioksidaasin (MAO) estäjän kanssa. MAO:n esto lisää dopamiinin ja serotoniinin tasoja aivoissa. Jos jatkuva heikentyminen voidaan saavuttaa ihmisillä, tämä johtaisi merkittävään paradigman muutokseen päihteiden väärinkäytön hoidossa, koska kokaiinin vahvistamaa käyttäytymistä voitaisiin vähentää merkittävästi ilman jatkuvaa lääkkeen annostelua. Tämä skenaario voisi poistaa vaatimuksen jatkuvasta oraalisen annostelun noudattamisesta joiltakin potilailta, mikä saattaa aiheuttaa myrkyllisyyttä.

Erityiset tavoitteet:

1. Selvitä, voidaanko donepetsiilia turvallisesti siirtää 17 päivän aikana yksilölliseen annokseen, joka on enintään 22,5 mg päivässä (tai suurin kunkin osallistujan sietämä annos).
2. Arvioi, vähentääkö suuriannoksinen donepetsiili kokaiinin vahvistamaa käyttäytymistä ihmisillä.
3. Selvitä, vähentääkö yhdistetty donepetsiili ja selegiliini kokaiinin vahvistamaa käyttäytymistä enemmän kuin pelkällä donepetsiilillä.

Menetelmät Tämä on satunnaistettu, yksisokkoinen, lumekontrolloitu, tutkimusyksikkö, yhden keskuksen arvio suun kautta otettavan donepetsiilin mahdollisuudesta transdermaalisen selegiliinin kanssa tai ilman sitä muuttaa kokaiinin itseantoa laboratorio-olosuhteissa. Jopa 32 ei-hoitoa hakevalle, säännölliselle kokaiinin käyttäjälle määrätään yksi neljästä hoidosta: 1.) Suun kautta otettava lumelääke; 2.) Suuren annoksen donepetsiili [titrattu 22,5 mg:aan päivässä]; ja 3.) pieniannoksinen donepetsiili [titrattu 10 mg:aan päivässä] ja transdermaalinen selegiliini [6 mg päivässä]; ja 4.) Suuriannoksinen donepetsiili [titrattu 22,5 mg:aan päivässä] ja transdermaalinen selegiliini [6 mg päivässä]. Donepetsiiliä saaville osallistujille se siirretään joko tavoiteannokseen (pieni tai suuri) tai pienempään annokseen, jonka yksittäiset osallistujat sietävät. Pysyvän heikkenemisen arvioimiseksi kokaiinin käyttöä mitataan yhdeksän päivän seurantajakson aikana virtsan huumeiden seulonnan ja aikajana-seurantamenetelmän avulla. Kokaiinin ja donepetsiilin farmakokinetiikka määritetään, kun kokaiinia annetaan ei-infuusiona.