联合使用多奈哌齐和司来吉兰对可卡因强化行为的影响 (SDC)

背景：

我们最近表明，用某些胆碱酯酶抑制剂进行预处理可以大大减少大鼠的可卡因强化行为（在三天内没有给予额外的胆碱酯酶抑制剂的情况下，药物自我给药减少了 70% 以上）。 因为减少会持续两周或更长时间，所以它们被描述为持续衰减。 在大鼠接受胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐或他克林而不是卡巴拉汀的预处理后，观察到类似的减少。 导致持续衰减的关键差异可能是多奈哌齐或他克林对儿茶酚胺神经递质的影响。 具体来说，我们的假设是持续衰减是由以下因素的组合引起的：1.) 胆碱酯酶抑制，这会增加大脑中乙酰胆碱 (ACh) 的水平；和 2.) 增加大脑中的多巴胺和血清素水平。 尽管耐受性良好，但使用低剂量胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐进行预处理并没有改变可卡因对人类的积极主观影响，也没有改变门诊病人使用可卡因的情况。 这可能反映了给予的多奈哌齐剂量相对较低（每天最多 10 毫克）。 透皮司来吉兰是一种耐受性良好的非选择性单胺氧化酶抑制剂，可增强中枢神经系统中多巴胺和血清素的作用。

基本原理 通过给予更高剂量的多奈哌齐，或与单胺氧化酶 (MAO) 的中枢作用抑制剂联合使用，可以在人体中实现持续减毒。 抑制 MAO 会增加大脑中多巴胺和血清素的水平。 如果可以在人类身上实现持续的衰减，这将导致药物滥用治疗的重要范式转变，因为可以在不需要连续服用药物的情况下大幅减少可卡因强化的行为。 这种情况可以消除一些患者继续遵守口服给药的要求，因为它可能会产生潜在的毒性。

具体目标：

1. 确定多奈哌齐是否可以在 17 天的时间内安全地增加到每天高达 22.5 mg 的个体化剂量（或每个参与者耐受的最高剂量）。
2. 评估高剂量多奈哌齐是否会减弱人类的可卡因强化行为。
3. 确定联合多奈哌齐和司来吉兰是否比单独观察到的多奈哌齐更能减少可卡因强化行为。

方 最多 32 名非寻求治疗的常规可卡因使用者将被分配接受四种治疗之一：1.）口服安慰剂； 2.) 高剂量多奈哌齐 [滴定至每天 22.5 毫克]；和 3.) 低剂量多奈哌齐 [滴定至每天 10 毫克] 和透皮司来吉兰 [每天 6 毫克]；和 4.) 高剂量多奈哌齐 [滴定至每天 22.5 毫克] 和透皮司来吉兰 [每天 6 毫克]。 对于接受多奈哌齐的参与者，剂量将提前至目标剂量（低或高），或个体参与者可以耐受的较低剂量。 为了评估持续衰减的发生，可卡因的使用将在 9 天的随访期内通过尿液药物筛查和时间线随访法进行测量。 当给予可卡因的非偶然输注时，将确定可卡因和多奈哌齐的药代动力学。