Kombinerade Donepezil- och Selegilineffekter på kokainförstärkt beteende (SDC)

Bakgrund:

Vi har nyligen visat att förbehandling med vissa kolinesterashämmare kan ge stora minskningar av kokainförstärkt beteende hos råttor (läkemedelssjälvadministrering minskar med mer än 70 % under en period av tre dagar under vilken ingen ytterligare kolinesterashämmare administreras). Eftersom minskningarna kvarstår under två eller flera veckor har de beskrivits som ihållande dämpning. Liknande minskningar har observerats efter att råttor fått förbehandling med kolinesterashämmarna donepezil eller takrin, men inte rivastigmin. Den viktigaste skillnaden som leder till ihållande dämpning kan vara effekterna av donepezil eller takrin på katekolamin neurotransmittorer. Specifikt är vår hypotes att ihållande dämpning orsakas av en kombination av 1.) Kolinesterashämning, vilket ökar hjärnnivåerna av acetylkolin (ACh); och 2.) Ökade nivåer av dopamin och serotonin i hjärnan. Även om det tolereras väl, har förbehandling med låga doser av kolinesterashämmaren donepezil inte modifierat vare sig de positiva subjektiva effekterna av kokain hos människor eller kokainanvändning i öppenvård. Detta kan återspegla de relativt låga doser av donepezil som administreras (upp till 10 mg dagligen). Transdermalt selegilin är en vältolererad, icke-selektiv monoaminoxidashämmare som potentierar effekterna av dopamin och serotonin i det centrala nervsystemet.

Bakgrund Ihållande dämpning kan uppnås hos människor genom att administrera donepezil i högre doser eller i kombination med en centralt verkande hämmare av monoaminoxidas (MAO). Hämning av MAO ökar hjärnnivåerna av dopamin och serotonin. Om ihållande dämpning kan åstadkommas hos människor skulle detta leda till ett viktigt paradigmskifte för missbruksbehandling, i och med att stora minskningar av kokainförstärkt beteende skulle kunna åstadkommas utan behov av kontinuerlig dosering med ett läkemedel. Detta scenario skulle kunna ta bort kravet på fortsatt överensstämmelse med oral dosering hos vissa patienter med dess associerade potential för toxicitet.

Specifika mål:

1. Bestäm om donepezil säkert kan avanceras under en 17-dagarsperiod till en individuell dos på upp till 22,5 mg dagligen (eller den högsta dos som tolereras av varje deltagare).
2. Utvärdera om högdos donepezil dämpar kokainförstärkt beteende hos människor.
3. Bestäm om kombinerat donepezil och selegilin ger större minskningar av kokainförstärkt beteende än vad som observerats för enbart donepezil.

Metoder Detta är en randomiserad, enkelblind, placebokontrollerad, forskningsenhet, singelcenterutvärdering av potentialen för oral donepezil, med eller utan transdermalt selegilin, för att modifiera självadministration av kokain i laboratoriemiljö. Upp till 32 icke-behandlingssökande, regelbundna kokainanvändare kommer att tilldelas en av fyra behandlingar: 1.) Oral placebo; 2.) Högdos Donepezil [titreras till 22,5 mg dagligen]; och 3.) Lågdos Donepezil [titreras till 10 mg dagligen] och transdermalt selegilin [6 mg dagligen]; och 4.) Högdos Donepezil [titrerat till 22,5 mg dagligen] och transdermalt selegilin [6 mg dagligen]. För deltagare som får donepezil kommer det att avanceras till antingen en måldos (låg eller hög), eller en lägre dos som tolereras av enskilda deltagare. För att utvärdera förekomsten av ihållande försvagning kommer kokainanvändning att mätas under en nio dagars uppföljningsperiod, genom urinläkemedelsscreening och tidslinje-uppföljningsmetoden. När icke-kontingenta infusioner av kokain administreras kommer farmakokinetiken för kokain och donepezil att bestämmas.