Kombineret Donepezil og Selegilin effekter på kokain-forstærket adfærd (SDC)

Baggrund:

Vi har for nylig vist, at forbehandling med visse kolinesterasehæmmere kan give store reduktioner i kokain-forstærket adfærd hos rotter (lægemiddel-selvadministration er reduceret med mere end 70 % over en periode på tre dage, hvor der ikke administreres yderligere kolinesterasehæmmer). Fordi reduktionerne varer ved over en periode på to eller flere uger, er de blevet beskrevet som vedvarende dæmpning. Lignende reduktioner er blevet observeret, efter at rotter har modtaget forbehandling med kolinesterasehæmmerne donepezil eller tacrin, men ikke rivastigmin. Den vigtigste forskel, der fører til vedvarende svækkelse, kan være virkningerne af donepezil eller tacrin på katekolamin-neurotransmittere. Specifikt er vores hypotese, at vedvarende svækkelse er forårsaget af en kombination af 1.) Cholinesterasehæmning, som øger hjerneniveauet af acetylcholin (ACh); og 2.) Forøgede hjerneniveauer af dopamin og serotonin. Selvom det er veltolereret, har forbehandling med lave doser af kolinesterasehæmmeren donepezil ikke ændret hverken de positive subjektive virkninger af kokain hos mennesker eller kokainbrug hos ambulante patienter. Dette kan afspejle de relativt lave doser af donepezil, der administreres (op til 10 mg dagligt). Transdermal selegilin er en veltolereret, ikke-selektiv monoaminoxidasehæmmer, der forstærker virkningerne af dopamin og serotonin i centralnervesystemet.

Begrundelse Vedvarende svækkelse kan opnås hos mennesker ved at administrere donepezil i højere doser eller i kombination med en centralt virkende hæmmer af monoaminoxidase (MAO). Hæmning af MAO øger hjerneniveauet af dopamin og serotonin. Hvis vedvarende svækkelse kan opnås hos mennesker, vil dette føre til et vigtigt paradigmeskifte for stofmisbrugsbehandling, idet der kan frembringes store reduktioner i kokainforstærket adfærd uden behov for kontinuerlig dosering med en medicin. Dette scenarie kunne fjerne kravet om fortsat overholdelse af oral dosering hos nogle patienter med dets tilhørende potentiale for toksicitet.

Specifikke mål:

1. Bestem, om donepezil sikkert kan avanceres over en 17-dages periode til en individuel dosis på op til 22,5 mg dagligt (eller den højeste dosis, der tolereres af hver deltager).
2. Vurder om højdosis donepezil dæmper kokainforstærket adfærd hos mennesker.
3. Bestem, om kombineret donepezil og selegilin giver større reduktioner i kokain-forstærket adfærd end observeret for donepezil alene.

Metoder Dette er en randomiseret, enkelt-blind, placebo-kontrolleret, forskningsenhed, single-center evaluering af potentialet for oral donepezil med eller uden transdermal selegilin til at modificere kokain-selvadministration i laboratoriemiljøer. Op til 32 ikke-behandlingssøgende, regelmæssige kokainbrugere vil blive tildelt en af ​​fire behandlinger: 1.) Oral placebo; 2.) Højdosis Donepezil [titreret til 22,5 mg dagligt]; og 3.) Lavdosis Donepezil [titreret til 10 mg dagligt] og transdermal selegilin [6 mg dagligt]; og 4.) Højdosis Donepezil [titreret til 22,5 mg dagligt] og transdermal selegilin [6 mg dagligt]. For deltagere, der får donepezil, vil det blive avanceret til enten en måldosis (lav eller høj) eller en lavere dosis, der tolereres af individuelle deltagere. For at evaluere forekomsten af ​​vedvarende svækkelse vil kokainbrug blive målt over en ni-dages opfølgningsperiode gennem urinstofscreeninger og tidslinje-opfølgningsmetoden. Efterhånden som ikke-kontingente infusioner af kokain administreres, vil farmakokinetikken for kokain og donepezil blive bestemt.