Kombinierte Wirkungen von Donepezil und Selegilin auf kokainverstärktes Verhalten (SDC)

Hintergrund:

Wir haben kürzlich gezeigt, dass eine Vorbehandlung mit bestimmten Cholinesterasehemmern zu einer starken Verringerung des durch Kokain verstärkten Verhaltens bei Ratten führen kann (die Selbstverabreichung des Arzneimittels wird über einen Zeitraum von drei Tagen, in denen kein zusätzlicher Cholinesterasehemmer verabreicht wird, um mehr als 70 % verringert). Da die Reduktionen über einen Zeitraum von zwei oder mehr Wochen anhalten, wurden sie als anhaltende Dämpfung beschrieben. Ähnliche Reduktionen wurden beobachtet, nachdem Ratten eine Vorbehandlung mit den Cholinesterasehemmern Donepezil oder Tacrin, aber nicht mit Rivastigmin erhalten hatten. Der Hauptunterschied, der zu einer anhaltenden Abschwächung führt, könnten die Wirkungen von Donepezil oder Tacrin auf Katecholamin-Neurotransmitter sein. Insbesondere ist unsere Hypothese, dass die anhaltende Dämpfung durch eine Kombination aus 1.) Cholinesterase-Hemmung verursacht wird, die die Gehirnspiegel von Acetylcholin (ACh) erhöht; und 2.) erhöhte Gehirnspiegel von Dopamin und Serotonin. Obwohl gut verträglich, hat eine Vorbehandlung mit niedrigen Dosen des Cholinesterasehemmers Donepezil weder die positiven subjektiven Wirkungen von Kokain beim Menschen noch den Kokainkonsum bei ambulanten Patienten verändert. Dies kann auf die relativ niedrigen Dosen von Donepezil zurückzuführen sein, die verabreicht werden (bis zu 10 mg täglich). Transdermales Selegilin ist ein gut verträglicher, nicht selektiver Monoaminoxidase-Hemmer, der die Wirkung von Dopamin und Serotonin im Zentralnervensystem potenziert.

Begründung Eine dauerhafte Attenuierung kann beim Menschen durch die Verabreichung von Donepezil in höheren Dosen oder in Kombination mit einem zentral wirkenden Hemmer der Monoaminoxidase (MAO) erreicht werden. Die Hemmung von MAO erhöht den Dopamin- und Serotoninspiegel im Gehirn. Wenn beim Menschen eine anhaltende Abschwächung erreicht werden kann, würde dies zu einem wichtigen Paradigmenwechsel für die Behandlung von Drogenmissbrauch führen, da eine große Verringerung des durch Kokain verstärkten Verhaltens erreicht werden könnte, ohne dass eine kontinuierliche Verabreichung eines Medikaments erforderlich wäre. Dieses Szenario könnte bei einigen Patienten die Notwendigkeit einer fortgesetzten Einhaltung der oralen Dosierung mit dem damit verbundenen Toxizitätspotenzial beseitigen.

Spezifische Ziele:

1. Bestimmen Sie, ob Donepezil über einen Zeitraum von 17 Tagen sicher auf eine individualisierte Dosis von bis zu 22,5 mg täglich (oder die höchste von jedem Teilnehmer tolerierte Dosis) erhöht werden kann.
2. Bewerten Sie, ob hochdosiertes Donepezil kokainverstärktes Verhalten beim Menschen abschwächt.
3. Bestimmen Sie, ob die Kombination von Donepezil und Selegilin zu einer stärkeren Verringerung des durch Kokain verstärkten Verhaltens führt als bei Donepezil allein.

Methoden Dies ist eine randomisierte, einfach verblindete, placebokontrollierte, forschungsbezogene, monozentrische Bewertung des Potenzials von oralem Donepezil mit oder ohne transdermalem Selegilin, die Selbstverabreichung von Kokain in einer Laborumgebung zu modifizieren. Bis zu 32 nicht behandlungsbedürftige, regelmäßige Kokainkonsumenten erhalten eine von vier Behandlungen: 1.) Orales Placebo; 2.) Hochdosiertes Donepezil [titriert auf 22,5 mg täglich]; und 3.) Niedrig dosiertes Donepezil [titriert auf 10 mg täglich] und transdermales Selegilin [6 mg täglich]; und 4.) Hochdosiertes Donepezil [titriert auf 22,5 mg täglich] und transdermales Selegilin [6 mg täglich]. Bei Teilnehmern, die Donepezil erhalten, wird es entweder auf eine Zieldosis (niedrig oder hoch) oder eine niedrigere Dosis, die von den einzelnen Teilnehmern vertragen wird, erhöht. Um das Auftreten einer anhaltenden Attenuierung zu bewerten, wird der Kokainkonsum über einen Zeitraum von neun Tagen durch Urin-Drogen-Screenings und die Timeline-Follow-Back-Methode gemessen. Da nicht kontingente Infusionen von Kokain verabreicht werden, wird die Pharmakokinetik von Kokain und Donepezil bestimmt.