Комбинированное влияние донепезила и селегилина на поведение, подкрепленное кокаином (SDC)

Фон:

Недавно мы показали, что предварительная обработка некоторыми ингибиторами холинэстеразы может привести к значительному снижению поведения крыс, подкрепленного кокаином (самостоятельный прием наркотиков снижается более чем на 70% в течение трех дней, в течение которых не вводится дополнительный ингибитор холинэстеразы). Поскольку снижение сохраняется в течение двух или более недель, оно было описано как стойкое ослабление. Аналогичное снижение наблюдалось после того, как крысы предварительно получали ингибиторы холинэстеразы донепезил или такрин, но не ривастигмин. Ключевым отличием, приводящим к стойкому ослаблению, может быть влияние донепезила или такрина на катехоламиновые нейротрансмиттеры. В частности, наша гипотеза состоит в том, что стойкое затухание вызвано комбинацией 1) ингибирования холинэстеразы, которое повышает уровень ацетилхолина (АХ) в головном мозге; и 2.) Повышение уровня дофамина и серотонина в мозгу. Несмотря на хорошую переносимость, предварительное лечение низкими дозами ингибитора холинэстеразы донепезила не изменило ни положительные субъективные эффекты кокаина у людей, ни использование кокаина у амбулаторных больных. Это может быть связано с относительно низкими дозами донепезила (до 10 мг в сутки). Трансдермальный селегилин является хорошо переносимым неселективным ингибитором моноаминоксидазы, который потенцирует действие дофамина и серотонина в центральной нервной системе.

Обоснование Стойкое ослабление может быть достигнуто у людей путем введения донепезила в более высоких дозах или в сочетании с ингибитором моноаминоксидазы (МАО) центрального действия. Ингибирование МАО повышает уровень дофамина и серотонина в мозге. Если бы у людей можно было добиться стойкого ослабления, это привело бы к важному сдвигу парадигмы лечения наркозависимости, поскольку можно было бы добиться значительного снижения поведения, подкрепленного кокаином, без необходимости постоянного приема лекарства. Этот сценарий может устранить требование о постоянном соблюдении режима перорального приема у некоторых пациентов, что связано с потенциальной токсичностью.

Конкретные цели:

1. Определите, можно ли безопасно повышать донепезил в течение 17-дневного периода до индивидуальной дозы до 22,5 мг в день (или максимальной дозы, переносимой каждым участником).
2. Оцените, ослабляют ли высокие дозы донепезила поведение людей, подкрепленное кокаином.
3. Определите, приводит ли комбинация донепезила и селегилина к большему снижению поведения, подкрепленного кокаином, чем при приеме только донепезила.

Методы. Это рандомизированная, слепая, плацебо-контролируемая, исследовательская единица, одноцентровая оценка потенциала перорального донепезила с трансдермальным селегилином или без него для изменения самостоятельного приема кокаина в лабораторных условиях. До 32 постоянных потребителей кокаина, не обращающихся за лечением, будут назначены для получения одного из четырех видов лечения: 1.) Пероральное плацебо; 2.) Донепезил в высоких дозах [повышение до 22,5 мг в день]; и 3.) Донепезил в низких дозах [титрируется до 10 мг в день] и трансдермальный селегилин [6 мг в день]; и 4.) Донепезил в высоких дозах [титрируется до 22,5 мг в день] и трансдермальный селегилин [6 мг в день]. Для участников, получающих донепезил, его дозу повышают либо до целевой дозы (низкой или высокой), либо до более низкой дозы, переносимой отдельными участниками. Чтобы оценить возникновение стойкого затухания, употребление кокаина будет измеряться в течение девятидневного периода наблюдения с помощью скрининга мочи на наркотики и метода отслеживания по временной шкале. Поскольку вводятся неконтингентные инфузии кокаина, будет определяться фармакокинетика кокаина и донепезила.