Połączone efekty Donepezil i Selegilina na zachowanie wzmocnione kokainą (SDC)

Tło:

Niedawno wykazaliśmy, że wstępne leczenie niektórymi inhibitorami cholinoesterazy może powodować duże zmniejszenie zachowania wzmocnionego kokainą u szczurów (samopodawanie leku zmniejsza się o ponad 70% w okresie trzech dni, podczas których nie podaje się żadnego dodatkowego inhibitora cholinoesterazy). Ponieważ redukcje utrzymują się przez okres dwóch lub więcej tygodni, zostały opisane jako trwałe osłabienie. Podobne zmniejszenie obserwowano po wstępnym leczeniu szczurów inhibitorami cholinoesterazy, donepezilem lub takryną, ale nie rywastygminą. Kluczową różnicą prowadzącą do trwałego osłabienia może być wpływ donepezilu lub takryny na neuroprzekaźniki katecholamin. Konkretnie, nasza hipoteza jest taka, że ​​uporczywe osłabienie jest spowodowane kombinacją 1.) Hamowania cholinoesterazy, co zwiększa poziom acetylocholiny (ACh) w mózgu; oraz 2.) Zwiększony poziom dopaminy i serotoniny w mózgu. Chociaż dobrze tolerowane, wstępne leczenie małymi dawkami inhibitora cholinoesterazy, donepezylu, nie zmieniło ani pozytywnych subiektywnych skutków kokainy u ludzi, ani używania kokainy przez pacjentów ambulatoryjnych. Może to odzwierciedlać stosunkowo niskie dawki podawanego donepezylu (do 10 mg na dobę). Transdermalna selegilina jest dobrze tolerowanym, nieselektywnym inhibitorem monoaminooksydazy, który nasila działanie dopaminy i serotoniny w ośrodkowym układzie nerwowym.

Uzasadnienie Trwałe osłabienie można osiągnąć u ludzi, podając donepezil w większych dawkach lub w skojarzeniu z działającym ośrodkowo inhibitorem monoaminooksydazy (MAO). Hamowanie MAO zwiększa poziom dopaminy i serotoniny w mózgu. Jeśli można osiągnąć trwałe osłabienie u ludzi, doprowadziłoby to do ważnej zmiany paradygmatu w leczeniu uzależnień, ponieważ można by uzyskać duże zmniejszenie zachowań wzmocnionych kokainą bez potrzeby ciągłego dawkowania leku. Scenariusz ten mógłby usunąć wymóg ciągłego przestrzegania dawkowania doustnego u niektórych pacjentów i związany z tym potencjał toksyczności.

Cele szczegółowe:

1. Ustal, czy donepezil można bezpiecznie zwiększać w okresie 17 dni do indywidualnej dawki do 22,5 mg na dobę (lub najwyższej dawki tolerowanej przez każdego uczestnika).
2. Oceń, czy wysokie dawki donepezylu osłabiają zachowania wzmocnione kokainą u ludzi.
3. Ustal, czy połączenie donepezilu i selegiliny powoduje większe zmniejszenie zachowania wzmocnionego kokainą niż obserwowane dla samego donepezilu.

Metody Jest to randomizowana, pojedynczo ślepa, kontrolowana placebo, jednostka badawcza, jednoośrodkowa ocena potencjału doustnego donepezilu, z przezskórną selegiliną lub bez niej, w celu modyfikacji samodzielnego podawania kokainy w warunkach laboratoryjnych. Maksymalnie 32 osób regularnie używających kokainy, które nie szukają leczenia, zostanie przydzielonych do jednego z czterech zabiegów: 1.) Doustne placebo; 2.) Duże dawki donepezilu [miareczkowane do 22,5 mg dziennie]; oraz 3.) Mała dawka donepezilu [miareczkowana do 10 mg dziennie] i przezskórna selegilina [6 mg dziennie]; oraz 4.) Donepezil w dużych dawkach [miareczkowany do 22,5 mg dziennie] i selegilina przezskórna [6 mg dziennie]. W przypadku uczestników, którzy otrzymują donepezil, zostanie on zwiększony do dawki docelowej (niskiej lub wysokiej) lub niższej dawki tolerowanej przez poszczególnych uczestników. Aby ocenić występowanie trwałego osłabienia, używanie kokainy będzie mierzone w ciągu dziewięciodniowego okresu obserwacji, za pomocą badań przesiewowych moczu na obecność narkotyków i metody śledzenia osi czasu. Podczas podawania bezwarunkowych wlewów kokainy określana będzie farmakokinetyka kokainy i donepezilu.