코카인 강화 행동에 대한 Donepezil과 Selegiline의 결합 효과 (SDC)

배경:

우리는 최근 특정 콜린에스테라아제 억제제로 전처리하면 쥐의 코카인 강화 행동을 크게 감소시킬 수 있음을 보여주었습니다(추가 콜린에스테라아제 억제제를 투여하지 않는 3일 동안 약물 자가 투여가 70% 이상 감소함). 감소는 2주 이상의 기간 동안 지속되기 때문에 지속적인 감쇠로 설명되었습니다. 쥐가 리바스티그민이 아니라 콜린에스테라제 억제제인 ​​도네페질 또는 타크린으로 전처리를 받은 후에도 유사한 감소가 관찰되었습니다. 지속적인 감쇠로 이어지는 주요 차이점은 도네페질 또는 타크린이 카테콜아민 신경전달물질에 미치는 영향일 수 있습니다. 구체적으로, 우리의 가설은 지속적인 감쇠가 1.) 아세틸콜린(ACh)의 뇌 수준을 증가시키는 콜린에스테라아제 억제; 및 2.) 도파민 및 세로토닌의 증가된 뇌 수준. 내약성이 양호하지만 저용량의 콜린에스테라제 억제제인 ​​도네페질을 사용한 전처리는 인간에서 코카인의 긍정적인 주관적 효과 또는 외래 환자에서 코카인 사용을 수정하지 않았습니다. 이는 투여된 도네페질의 상대적으로 낮은 용량(매일 최대 10mg)을 반영할 수 있습니다. 경피 셀레길린은 중추신경계에서 도파민과 세로토닌의 작용을 강화시키는 잘 견디는 비선택적 모노아민 산화효소 억제제입니다.

이론적 근거 영구적인 약화는 도네페질을 고용량으로 투여하거나 중추적으로 작용하는 모노아민 산화효소(MAO) 억제제와 함께 투여함으로써 인간에서 달성될 수 있습니다. MAO를 억제하면 뇌의 도파민과 세로토닌 수치가 증가합니다. 지속적인 감쇠가 인간에서 달성될 수 있다면, 이는 약물을 지속적으로 투여할 필요 없이 코카인 강화 행동의 큰 감소가 생성될 수 있다는 점에서 약물 남용 치료에 중요한 패러다임 전환으로 이어질 것입니다. 이 시나리오는 관련 독성 가능성이 있는 일부 환자의 경구 투여에 대한 지속적인 준수 요건을 제거할 수 있습니다.

구체적인 목표:

1. 도네페질을 17일 동안 1일 최대 22.5mg(또는 각 참가자가 견딜 수 있는 최대 용량)의 개별 용량까지 안전하게 증량할 수 있는지 확인합니다.
2. 고용량 도네페질이 인간의 코카인 강화 행동을 약화시키는지 평가합니다.
3. 도네페질과 셀레길린의 조합이 도네페질 단독에 대해 관찰된 것보다 코카인 강화 행동을 더 크게 감소시키는지 여부를 확인합니다.

방법 이것은 실험실 환경에서 코카인 자가 투여를 수정하기 위해 경피 셀레길린을 사용하거나 사용하지 않는 경구용 도네페질의 가능성에 대한 무작위, 단일 맹검, 위약 제어, 연구 단위, 단일 센터 평가입니다. 최대 32명의 비치료 추구, 일반 코카인 사용자가 다음 네 가지 치료 중 하나를 받도록 지정됩니다. 1.) 경구 위약; 2.) 고용량 Donepezil[매일 22.5mg으로 적정]; 및 3.) 저용량 도네페질[매일 10mg으로 적정] 및 경피 셀레길린[매일 6mg]; 및 4.) 고용량 도네페질[매일 22.5mg으로 적정] 및 경피 셀레길린[매일 6mg]. 도네페질을 받는 참가자의 경우 목표 용량(낮거나 높음) 또는 개별 참가자가 견딜 수 있는 더 낮은 용량으로 진행됩니다. 지속적인 감쇠의 발생을 평가하기 위해, 코카인 사용은 소변 약물 스크리닝 및 타임라인 추적 방법을 통해 9일 추적 기간 동안 측정됩니다. 코카인의 비우발적 주입이 시행됨에 따라 코카인과 도네페질의 약동학이 결정될 것입니다.