Effetti combinati di Donepezil e Selegilina sul comportamento rinforzato dalla cocaina (SDC)

Sfondo:

Abbiamo recentemente dimostrato che il pretrattamento con alcuni inibitori della colinesterasi può produrre grandi riduzioni del comportamento rinforzato dalla cocaina nei ratti (l'autosomministrazione del farmaco è diminuita di oltre il 70% in un periodo di tre giorni durante i quali non viene somministrato alcun ulteriore inibitore della colinesterasi). Poiché le riduzioni persistono per un periodo di due o più settimane, sono state descritte come attenuazione persistente. Riduzioni simili sono state osservate dopo che i ratti hanno ricevuto un pretrattamento con gli inibitori della colinesterasi donepezil o tacrina, ma non con rivastigmina. La differenza fondamentale che porta all'attenuazione persistente può essere l'effetto del donepezil o della tacrina sui neurotrasmettitori catecolamina. Nello specifico, la nostra ipotesi è che l'attenuazione persistente sia causata da una combinazione di 1.) inibizione della colinesterasi, che aumenta i livelli cerebrali di acetilcolina (ACh); e 2.) Aumento dei livelli cerebrali di dopamina e serotonina. Sebbene ben tollerato, il pretrattamento con basse dosi dell'inibitore della colinesterasi donepezil non ha modificato né gli effetti soggettivi positivi della cocaina negli esseri umani, né l'uso di cocaina nei pazienti ambulatoriali. Ciò può riflettere le dosi relativamente basse di donepezil somministrate (fino a 10 mg al giorno). La selegilina transdermica è un inibitore non selettivo delle monoaminossidasi ben tollerato che potenzia le azioni della dopamina e della serotonina nel sistema nervoso centrale.

Razionale L'attenuazione persistente può essere ottenuta nell'uomo somministrando donepezil a dosi più elevate o in combinazione con un inibitore ad azione centrale della monoaminossidasi (MAO). L'inibizione delle MAO aumenta i livelli cerebrali di dopamina e serotonina. Se l'attenuazione persistente può essere ottenuta negli esseri umani, ciò porterebbe a un importante cambiamento di paradigma per il trattamento dell'abuso di sostanze, in quanto potrebbero essere prodotte grandi riduzioni del comportamento rinforzato dalla cocaina senza la necessità di un dosaggio continuo con un farmaco. Questo scenario potrebbe rimuovere il requisito per la continua conformità con la somministrazione orale in alcuni pazienti con il suo potenziale associato di tossicità.

Obiettivi specifici:

1. Determinare se il donepezil può essere avanzato in modo sicuro per un periodo di 17 giorni a una dose individualizzata fino a 22,5 mg al giorno (o la dose più alta tollerata da ciascun partecipante).
2. Valutare se il donepezil ad alte dosi attenua il comportamento rinforzato dalla cocaina negli esseri umani.
3. Determinare se la combinazione di donepezil e selegilina produce maggiori riduzioni del comportamento rinforzato dalla cocaina rispetto a quanto osservato per il solo donepezil.

Metodi Questa è una valutazione randomizzata, in singolo cieco, controllata con placebo, un'unità di ricerca, un centro singolo del potenziale di donepezil orale, con o senza selegilina transdermica per modificare l'autosomministrazione di cocaina in un ambiente di laboratorio. Fino a 32 consumatori abituali di cocaina non in cerca di trattamento saranno assegnati a ricevere uno dei quattro trattamenti: 1.) Placebo orale; 2.) Donepezil ad alto dosaggio [titolato a 22,5 mg al giorno]; e 3.) Donepezil a basso dosaggio [titolato a 10 mg al giorno] e selegilina transdermica [6 mg al giorno]; e 4.) Donepezil ad alte dosi [titolato a 22,5 mg al giorno] e selegilina transdermica [6 mg al giorno]. Per i partecipanti che ricevono donepezil, sarà avanzato a una dose target (bassa o alta) oa una dose inferiore tollerata dai singoli partecipanti. Per valutare l'insorgenza di un'attenuazione persistente, il consumo di cocaina sarà misurato per un periodo di follow-up di nove giorni, attraverso screening delle droghe nelle urine e il metodo del follow-back della sequenza temporale. Poiché vengono somministrate infusioni non contingenti di cocaina, sarà determinata la farmacocinetica di cocaina e donepezil.