Gecombineerde effecten van Donepezil en Selegiline op door cocaïne versterkt gedrag (SDC)

Achtergrond:

We hebben onlangs aangetoond dat voorbehandeling met bepaalde cholinesteraseremmers grote verminderingen van door cocaïne versterkt gedrag bij ratten kan veroorzaken (zelftoediening van geneesmiddelen wordt met meer dan 70% verminderd gedurende een periode van drie dagen waarin geen extra cholinesteraseremmer wordt toegediend). Omdat de verminderingen gedurende een periode van twee of meer weken aanhouden, worden ze beschreven als aanhoudende verzwakking. Soortgelijke verlagingen zijn waargenomen nadat ratten voorbehandeld waren met de cholinesteraseremmers donepezil of tacrine, maar niet met rivastigmine. Het belangrijkste verschil dat tot aanhoudende verzwakking leidt, kunnen de effecten zijn van donepezil of tacrine op catecholamine-neurotransmitters. Concreet is onze hypothese dat aanhoudende verzwakking wordt veroorzaakt door een combinatie van 1.) Cholinesterase-remming, die de hersenniveaus van acetylcholine (ACh) verhoogt; en 2.) Verhoogde hersenniveaus van dopamine en serotonine. Hoewel goed verdragen, heeft voorbehandeling met lage doses van de cholinesteraseremmer donepezil noch de positieve subjectieve effecten van cocaïne bij mensen noch het cocaïnegebruik bij poliklinische patiënten gewijzigd. Dit kan een weerspiegeling zijn van de relatief lage doses donepezil die werden toegediend (tot 10 mg per dag). Transdermale selegiline is een goed verdragen, niet-selectieve monoamineoxidaseremmer die de werking van dopamine en serotonine in het centrale zenuwstelsel versterkt.

Aanhoudende verzwakking kan bij mensen worden bereikt door donepezil in hogere doses toe te dienen, of in combinatie met een centraal werkende remmer van monoamineoxidase (MAO). Remming van MAO verhoogt de hersenniveaus van dopamine en serotonine. Als aanhoudende verzwakking bij mensen kan worden bereikt, zou dit leiden tot een belangrijke paradigmaverschuiving voor de behandeling van middelenmisbruik, in die zin dat grote verminderingen van door cocaïne versterkt gedrag kunnen worden veroorzaakt zonder de noodzaak van continue dosering met een medicijn. Dit scenario zou bij sommige patiënten de vereiste kunnen wegnemen van blijvende naleving van de orale dosering, met het bijbehorende potentieel voor toxiciteit.

Specifieke doelstellingen:

1. Bepaal of donepezil veilig kan worden voortgezet gedurende een periode van 17 dagen tot een geïndividualiseerde dosis van maximaal 22,5 mg per dag (of de hoogste dosis die door elke deelnemer wordt getolereerd).
2. Evalueer of een hoge dosis donepezil door cocaïne versterkt gedrag bij mensen verzwakt.
3. Bepaal of de combinatie van donepezil en selegiline grotere verminderingen van door cocaïne versterkt gedrag veroorzaakt dan waargenomen voor donepezil alleen.

Methoden Dit is een gerandomiseerde, enkelblinde, placebogecontroleerde, onderzoekseenheid, single-center evaluatie van het potentieel voor orale donepezil, met of zonder transdermale selegiline om de zelftoediening van cocaïne in een laboratoriumomgeving te wijzigen. Maximaal 32 regelmatige cocaïnegebruikers die geen behandeling zoeken, zullen worden toegewezen aan een van de volgende vier behandelingen: 1.) Orale placebo; 2.) Hoge dosis Donepezil [getitreerd tot 22,5 mg per dag]; en 3.) Lage dosis Donepezil [getitreerd tot 10 mg per dag] en transdermaal selegiline [6 mg per dag]; en 4.) Hooggedoseerde donepezil [getitreerd tot 22,5 mg per dag] en transdermale selegiline [6 mg per dag]. Voor deelnemers die donepezil krijgen, wordt het verhoogd naar ofwel een streefdosis (laag of hoog), ofwel een lagere dosis die door individuele deelnemers wordt getolereerd. Om het optreden van aanhoudende verzwakking te evalueren, zal het cocaïnegebruik gedurende een follow-upperiode van negen dagen worden gemeten door middel van urinedrugscreens en de tijdlijn-follow-back-methode. Aangezien niet-voorwaardelijke infusies van cocaïne worden toegediend, zal de farmacokinetiek van cocaïne en donepezil worden bepaald.