Efeitos combinados de Donepezil e Selegilina no comportamento reforçado com cocaína (SDC)

Fundo:

Recentemente, mostramos que o pré-tratamento com certos inibidores da colinesterase pode produzir grandes reduções no comportamento reforçado com cocaína em ratos (a autoadministração da droga é reduzida em mais de 70% durante um período de três dias durante os quais nenhum inibidor adicional da colinesterase é administrado). Como as reduções persistem por um período de duas ou mais semanas, elas foram descritas como atenuação persistente. Reduções semelhantes foram observadas após ratos receberem pré-tratamento com os inibidores da colinesterase donepezil ou tacrina, mas não com rivastigmina. A principal diferença que leva à atenuação persistente pode ser o efeito do donepezil ou da tacrina nos neurotransmissores catecolaminas. Especificamente, nossa hipótese é que a atenuação persistente é causada por uma combinação de 1.) inibição da colinesterase, que aumenta os níveis cerebrais de acetilcolina (ACh); e 2.) Aumento dos níveis cerebrais de dopamina e serotonina. Embora bem tolerado, o pré-tratamento com doses baixas do inibidor da colinesterase donepezil não modificou os efeitos subjetivos positivos da cocaína em humanos, nem o uso de cocaína em pacientes ambulatoriais. Isso pode refletir as doses relativamente baixas de donepezil administradas (até 10 mg por dia). A selegilina transdérmica é um inibidor não seletivo da monoamina oxidase, bem tolerado, que potencializa as ações da dopamina e da serotonina no sistema nervoso central.

Justificativa A atenuação persistente pode ser alcançada em humanos pela administração de donepezil em doses mais altas, ou em combinação com um inibidor de ação central da monoamina oxidase (MAO). A inibição da MAO aumenta os níveis cerebrais de dopamina e serotonina. Se a atenuação persistente puder ser realizada em humanos, isso levaria a uma importante mudança de paradigma para o tratamento do abuso de substâncias, pois grandes reduções no comportamento reforçado com cocaína poderiam ser produzidas sem a necessidade de dosagem contínua de um medicamento. Este cenário pode eliminar a exigência de adesão contínua à dosagem oral em alguns pacientes com seu potencial associado de toxicidade.

Objetivos Específicos:

1. Determine se o donepezil pode ser avançado com segurança ao longo de um período de 17 dias para uma dose individualizada de até 22,5 mg por dia (ou a dose mais alta tolerada por cada participante).
2. Avaliar se altas doses de donepezil atenuam o comportamento reforçado com cocaína em humanos.
3. Determine se a combinação de donepezil e selegilina produz maiores reduções no comportamento reforçado com cocaína do que o observado para donepezil sozinho.

Métodos Esta é uma avaliação randomizada, simples-cega, controlada por placebo, unidade de pesquisa e centro único de avaliação do potencial do donepezil oral, com ou sem selegilina transdérmica, para modificar a autoadministração de cocaína em ambiente laboratorial. Até 32 usuários regulares de cocaína que não procuram tratamento serão designados para receber um dos quatro tratamentos: 1.) Placebo oral; 2.) Donepezil em alta dose [titulado para 22,5 mg ao dia]; e 3.) Donepezil em dose baixa [titulado para 10 mg ao dia] e selegilina transdérmica [6 mg ao dia]; e 4.) Donepezil em alta dose [titulado para 22,5 mg por dia] e selegilina transdérmica [6 mg por dia]. Para os participantes que recebem donepezil, será avançado para uma dose alvo (baixa ou alta) ou para uma dose mais baixa tolerada por participantes individuais. Para avaliar a ocorrência de atenuação persistente, o uso de cocaína será medido durante um período de acompanhamento de nove dias, por meio de triagens de drogas na urina e o método de acompanhamento de linha do tempo. À medida que infusões não contingentes de cocaína são administradas, a farmacocinética da cocaína e do donepezil será determinada.