Efectos combinados de donepezilo y selegilina en el comportamiento reforzado con cocaína (SDC)

Fondo:

Recientemente hemos demostrado que el pretratamiento con ciertos inhibidores de la colinesterasa puede producir grandes reducciones en el comportamiento reforzado con cocaína en ratas (la autoadministración de la droga se reduce en más del 70 % durante un período de tres días durante los cuales no se administra ningún inhibidor de la colinesterasa adicional). Debido a que las reducciones persisten durante un período de dos o más semanas, se han descrito como atenuación persistente. Se han observado reducciones similares después de que las ratas recibieron tratamiento previo con los inhibidores de la colinesterasa donepezilo o tacrina, pero no con rivastigmina. La diferencia clave que conduce a la atenuación persistente puede ser los efectos del donepezilo o la tacrina sobre los neurotransmisores de catecolaminas. Específicamente, nuestra hipótesis es que la atenuación persistente es causada por una combinación de 1.) inhibición de la colinesterasa, que aumenta los niveles cerebrales de acetilcolina (ACh); y 2.) Aumento de los niveles cerebrales de dopamina y serotonina. Aunque bien tolerado, el pretratamiento con dosis bajas del inhibidor de la colinesterasa donepezilo no ha modificado ni los efectos subjetivos positivos de la cocaína en humanos ni el consumo de cocaína en pacientes ambulatorios. Esto puede reflejar las dosis relativamente bajas de donepezil administradas (hasta 10 mg al día). La selegilina transdérmica es un inhibidor no selectivo de la monoaminooxidasa bien tolerado que potencia las acciones de la dopamina y la serotonina en el sistema nervioso central.

Justificación La atenuación persistente puede lograrse en humanos mediante la administración de donepezilo en dosis más altas o en combinación con un inhibidor de la monoaminooxidasa (MAO) de acción central. La inhibición de la MAO aumenta los niveles cerebrales de dopamina y serotonina. Si se puede lograr la atenuación persistente en humanos, esto conduciría a un importante cambio de paradigma para el tratamiento del abuso de sustancias, ya que se podrían producir grandes reducciones en el comportamiento reforzado con cocaína sin la necesidad de una dosificación continua con un medicamento. Este escenario podría eliminar el requisito de cumplimiento continuo con la dosificación oral en algunos pacientes con su potencial asociado de toxicidad.

Objetivos específicos:

1. Determinar si el donepezil se puede avanzar de manera segura durante un período de 17 días a una dosis individualizada de hasta 22,5 mg al día (o la dosis más alta tolerada por cada participante).
2. Evaluar si las dosis altas de donepezilo atenúan el comportamiento reforzado con cocaína en humanos.
3. Determinar si la combinación de donepezilo y selegilina produce mayores reducciones en el comportamiento reforzado con cocaína que las observadas con donepezilo solo.

Métodos Esta es una evaluación aleatorizada, simple ciego, controlada con placebo, de una unidad de investigación y de un solo centro del potencial del donepezilo oral, con o sin selegilina transdérmica para modificar la autoadministración de cocaína en un entorno de laboratorio. Hasta 32 usuarios regulares de cocaína que no buscan tratamiento serán asignados para recibir uno de cuatro tratamientos: 1.) Placebo oral; 2.) Donepezilo en dosis altas [ajustado a 22,5 mg al día]; y 3.) dosis bajas de donepezilo [ajustado a 10 mg diarios] y selegilina transdérmica [6 mg diarios]; y 4.) Donepezilo en dosis altas [ajustado a 22,5 mg al día] y selegilina transdérmica [6 mg al día]. Para los participantes que reciben donepezil, se avanzará a una dosis objetivo (baja o alta) o una dosis más baja que sea tolerada por los participantes individuales. Para evaluar la aparición de atenuación persistente, el consumo de cocaína se medirá durante un período de seguimiento de nueve días, a través de análisis de drogas en orina y el método de seguimiento de línea de tiempo. A medida que se administren infusiones no contingentes de cocaína, se determinará la farmacocinética de la cocaína y el donepezilo.