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レナリドマイド維持療法中に生化学的再発を経験した多発性骨髄腫患者に対するボリノスタット＋レナリドミドとデキサメタゾン、またはレナリドマイド＋デキサメタゾン (ZLd_Ld)

2016年5月9日 更新者：Tiziana Marangon

レナリドマイド維持療法中に生化学的再発を経験した多発性骨髄腫患者を対象とした、ボリノスタットとレナリドミドとデキサメタゾン、またはレナリドマイドとデキサメタゾンの第II相多施設共同非盲検ランダム化試験

ヒストンデアセチラーゼ (HDAC) 阻害剤は、新しいクラスの抗腫瘍剤となる可能性があります。 ボリノスタット (スベロイルアニリド ヒドロキサム酸、SAHA) は、既知の 11 種類のヒト クラス I および II HDAC の活性をすべて阻害します。 HDAC には、遺伝子発現を制御する転写因子の構成成分であるヒストンおよび非ヒストンタンパク質、細胞の増殖、遊走、死を制御するタンパク質など、アセチル化によって構造と機能が変化する多くのタンパク質標的があります (1)。 ボリノスタットは、固形腫瘍と血液悪性腫瘍の両方を対象としたいくつかの第 I 相および第 II 相臨床試験で初期評価を受けています。 ホジキン病や非ホジキンリンパ腫などの血液悪性腫瘍において活性を示しています (2-5)。 2つの全身療法中またはその後に進行性、持続性、または再発性疾患を患っている原発性皮膚T細胞リンパ腫患者の皮膚症状の治療として承認されています(6)。 HDAC 機能は、多発性骨髄腫 (MM) 細胞の制御されない増殖および/またはアポトーシス促進性刺激に対する不適切な抵抗に不可欠な転写プログラムを積極的に維持することにより、多発性骨髄腫 (MM) 細胞にとって重要です。 ボリノスタットの多面的な抗 MM 効果と、複数の従来の薬剤または新規薬剤に対して MM 細胞を感作するその能力 (7) は、MM におけるボリノスタットの臨床試験の枠組みを提供します。 進行性MMを対象とした経口ボリノスタット単独の第I相試験では、中程度の活性が示されたが、治療は一般に忍容性が良好であった（一般的な薬物関連有害事象（AE）には疲労、食欲不振、脱水、下痢、吐き気が含まれ、ほとんどがグレード2未満であった）(8) 。 再発MM患者を対象としたボルテゾミブと併用したボリノスタットの第I相臨床試験では、部分奏効（PR）率が42％であり、以前のボルテゾミブベースのレジメンに抵抗性だった患者でも反応が生じたと報告されている。 治療は一般に忍容性が良好でした（主な有害事象は骨髄抑制、疲労および下痢でした）(9)。 レナリドマイドはMMに対する活性剤であり、化学療法またはステロイドのみと組み合わせた場合、再発と新たに診断された状況の両方で活性が示されています。 再発の場合、ステロイドと併用して一般的に使用されるレナリドマイドの用量は、28 日ごとに 1 ～ 21 日目に 25 mg/日です (10、11)。 最近の第 I 相試験では、再発患者を対象としたボリノスタットとレナリドミドおよびデキサメタゾンの併用の安全性と忍容性を評価しました。用量制限毒性はなく、用量漸増は禁止されており、最大耐用量には到達しておらず、最大投与量はレナリドミド 25 mg/日でした。 1～21日目にデキサメタゾン40mg/日、1、8、15、22日目にボリノスタット400mg/日、1～7日目および15～21日目に投与。各サイクルを 28 日ごとに繰り返しました。 PR以上の率は51％で、レナリドマイド治療歴のある患者にも活性が見られた（患者の69％で臨床効果が報告され、レナリドマイド不応患者の33％での最小反応以上を含む）。 最も一般的な薬物関連グレード > 3 AE は、好中球減少症、血小板減少症、下痢、貧血、疲労でした (12)。 ボリノスタットは、以前にレナリドマイドで治療された患者およびレナリドマイドに抵抗性の患者にも有効性を示しているため、研究者らの仮説は、レナリドマイドの維持療法中に生化学的再発を経験した患者には、レナリドマイド（ZLd）にボリノスタットと低用量デキサメタゾンを追加するとよいというものである。継続的な治療により、レナリドマイド薬剤耐性が克服され、顕著な奏効率が得られ、MM 患者の生存期間の大幅な改善につながる可能性があります。 2番目の仮説は、維持療法で一般的に投与されるレナリドミドの用量は28日ごとに1日目から21日目まで10mgであるため、レナリドミドの用量を再発患者に使用される標準用量に加え、低用量のデキサメタゾン（Ld）を加えたものであるというものです。レナリドマイドの継続的な維持療法中に生化学的再発を経験した患者において、レナリドマイドの薬剤耐性を克服し、有意な奏効率を決定することができ、それがMM患者の生存率の大幅な改善につながる可能性があります。

これは、多施設共同非比較、無作為化、非盲検、第 II 相研究です。 プレドニゾンの有無にかかわらず、レナリドマイド維持療法を受けている患者は、以下の治療を受けるように無作為に割り付けられます。

コホート 1: ZLd 関連:

レナリドミドは 25 mg/日の用量で 28 日ごとに 21 日間経口投与。 ボリノスタットは 400 mg/日の用量で 28 日サイクルで 1 ～ 7 日目および 15 ～ 21 日目に経口投与。

デキサメタゾンを28日ごとに1、8、15、22日目に40 mgの用量で経口投与。

コホート 2: Ld 関連:

レナリドマイド、25 mg/日の用量で 28 日ごとに 21 日間経口投与。デキサメタゾン 40 mg の用量で 28 日ごとに 1、8、15、22 日目に経口投与。

患者は再発性多発性骨髄腫の確定診断を受けていなければなりません。 この第 II 相試験では、合計で ZLd コホートで最大 35 人の患者、Ld コホートで最大 48 人の患者が登録されます。 この研究が完全に完了するには約 36 か月かかると予想されます。

調査の概要

状態

引きこもった

条件

介入・治療

研究の種類

介入

段階

  • フェーズ2

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • イタリア
      • Ancona、イタリア、60020
        • Clinica di Ematologia, A.O.U. Ospedali Riuniti, Ospedale Umberto I di Ancona
      • Ascoli Piceno、イタリア、63100
        • U.O.S. di Ematologia, Ospedale Mazzoni
      • Firenze、イタリア、50139
        • Dh ematologia, A.O.U. Careggi
      • Perugia、イタリア、06156
        • Ematologia, Ospedale S. Maria della Misericordia
      • Pesaro、イタリア、61100
        • Ematologia e Immunoematologia, Azienda Ospedaliera Riuniti Marche Nord
      • Pescara、イタリア、65100
        • Dip. Ematologia-U.O di Ematologia Generale-Azienda USL di Pescara-P.O. dello Spirito Santo
      • Pisa、イタリア、56126
        • Ematologia , A.O.U. Pisana
      • Torino、イタリア、10126
        • Universitaria di Ematologia, A.O.U. San Giovanni Battista di Torino,

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

18年歳以上 (大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

包含基準:

  • 年齢 18 歳以上。
  • 研究者の意見では、患者は治験実施計画書の要件に従う意思があり、従うことができる。
  • 患者は、通常の医療の一部ではない研究関連の処置を実施する前に、自発的に書面によるインフォームド・コンセントを行っており、その同意は、将来の医療に影響を与えることなく、患者がいつでも撤回できることを理解しています。
  • -女性患者は、連続24ヶ月間閉経後であるか、避妊手術を受けているか、異性間の性的接触を継続的に控えることに同意するか、治験薬治療開始前、治験薬治療中（投薬中断を含む）および治験薬治療中（投薬中断を含む）の4週間効果的な避妊法を使用する意思がある。治療中止から4週間後。妊娠または授乳をしていない女性患者。妊娠検査薬が陰性だった女性。
  • 男性患者は、治験薬治療中（投与中断を含む）および治療中止後4週間、許容可能な避妊方法を使用することに同意する。
  • 患者は標準基準に基づいてMMと診断され、以下のように定義される測定可能な疾患を患っている(14,15)。
  • 分泌性骨髄腫：定量可能な血清モノクローナルタンパク質値（一般に、IgG M タンパク質が 1 g/dL を超え、IgA M タンパク質が 0.5 g/dL を超える）、および/または該当する場合、尿の軽度の値200 mg/24 時間を超える鎖排泄、または血清 FLC 比が異常である場合、関与する遊離軽鎖 (FLC) レベルが 10 mg/dl を超える。
  • 非分泌性骨髄腫: 臨床検査または該当する X 線写真 (つまり、MRI または CT スキャン) によって決定される、骨髄内の形質細胞が 30% を超え、2 cm を超える少なくとも 1 つの形質細胞腫。
  • 第一選択治療の一環としてレナリドマイド維持療法を受けている患者（プレドニゾンの併用は認められます）で、生化学的再発を経験しており、進行性疾患の証拠は、以下のいずれか 1 つ以上の最低反応値からの 25% 増加として定義されます。血清 M 成分 (絶対増加量が 0.5 g/100 ml 以上である必要があります) および/または尿中 M 成分 (絶対増加量が 24 時間あたり 200 mg 以上である必要があります);測定可能な血清および尿 M タンパク質レベルがない患者のみ: 関与する FLC レベルと関与しない FLC レベルの差 (絶対増加量は > 10 mg/l でなければなりません) (12)。
  • 根底にある形質細胞増殖障害、具体的には高カルシウム血症（血清カルシウム ≥ 11.5 mg/100 ml）または腎不全（血清クレアチニン > 1.73 mmol/l）、または貧血（ヘモグロビン値 >正常の下限を2 g/100 ml下回るか、ヘモグロビン値が10 g/100 ml未満）、または骨病変（溶解性病変、重度の骨減少症、または病的骨折）（11）。
  • 患者のカルノフスキーパフォーマンスステータスは 60% 以上です。
  • 患者の余命は3か月を超えています。
  • 患者は活動性のB型またはC型感染性肝炎を患っておらず、既知のHIV感染もありません。
  • 先天性 QT 延長症候群または右脚ブロック + 左前半ブロック (二束性ブロック) を患っていないこと。

QTc < 450 ミリ秒で ECG をスクリーニングします。

  • 患者は、QT延長や高用量のアントラサイクリンの累積につながる抗不整脈薬やその他の医薬品を服用する必要がありません。
  • 患者は、治験責任医師の意見では、患者の毒性リスクを高めるような臨床的に重大な疾患を患っていない。
  • 患者は、非黒色腫皮膚がんおよび子宮頸部上皮内がん以外に、現在進行中の悪性腫瘍を患っていない。 患者は、以前の悪性腫瘍の治療を完了し、5 年以上以前の悪性腫瘍に罹患しておらず、再発リスクが 30% 未満であると医師によってみなされている場合、現在進行中の二次悪性腫瘍を患っているとはみなされません。
  • 研究薬剤に起因するアレルギー反応の病歴はない。
  • HDACi への曝露歴なし。 バルプロ酸に曝露された患者は、少なくとも 30 日間の洗い流し期間があれば適格となる可能性がある。
  • 以前のクラス Ia、Ib、および Ic 抗不整脈薬の投与から 30 日以上。
  • 患者は、サイクル 1 のベースライン 1 日目の 28 日以内に次の検査値を示しています。
  • 血小板数 ≥ 75 x 109/L
  • 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.0 x 109/L
  • アスパラギン酸トランスアミナーゼ (AST)、アラニン トランスアミナーゼ (ALT)、総ビリルビン: ≤ 2 x 正常値の上限 (ULN)。
  • 計算または測定されたクレアチニンクリアランス: ≥ 20 mL/分
  • PT および PTT: ≤ 1.5 の ULN
  • 血清カリウム≧LLN
  • 血清マグネシウム≧LLN
  • 血清リン濃度≧LLN

除外基準:

  • -被験者がインフォームドコンセントフォームに署名することを妨げたり、治験薬や要件の順守を制限したりするような重篤な病状、検査室の異常、精神疾患または社会的状況。
  • 妊娠中または獣に餌を与えているメス。
  • 他の標準/実験中の抗骨髄腫薬または治療法の併用。
  • HIV または活動性感染性肝炎 (B 型または C 型) の陽性が判明している。
  • 先天性 QT 延長症候群または右脚ブロック + 左前半ブロック (二筋ブロック) が知られています。
  • QTc > 450 ミリ秒で ECG をスクリーニングします。
  • QT延長と累積高用量のアントラサイクリンを引き起こした抗不整脈薬またはその他の医薬品による継続的な治療。
  • -非黒色腫皮膚がんおよび子宮頸部上皮内がん以外の、現在活動性の悪性腫瘍を患っている患者。 患者は、以前の悪性腫瘍の治療を完了し、5 年以上以前の悪性腫瘍に罹患しておらず、再発リスクが 30% 未満であると医師によってみなされている場合、現在進行中の二次悪性腫瘍を患っているとはみなされません。
  • 研究薬剤に起因するアレルギー反応の病歴。
  • HDACi への以前の曝露。 バルプロ酸に曝露された患者は、少なくとも 30 日間の洗い流し期間があれば適格となる可能性がある。
  • 以前のクラス Ia、Ib、および Ic 抗不整脈薬投与から 30 日以内

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：ランダム化
  • 介入モデル：並列代入
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：ZLD

プレドニゾンの有無にかかわらず、レナリドマイド維持療法を受けている患者は、以下の治療を受けるように無作為に割り付けられます。

コホート 1: ZLd 関連:

  • レナリドミドを25 mg/日の用量で21日間、28日ごとに経口投与する
  • ボリノスタットは、28 日サイクルで 1 ～ 7 日目と 15 ～ 21 日目に 400 mg/日の用量で経口投与されます。
  • デキサメタゾンを28日ごとに1、8、15、22日目に40 mgの用量で経口投与。
薬：ボリノスタット
ボリノスタットを 28 日サイクルで 1 ～ 7 日目および 15 ～ 21 日目に 400 mg/日の用量で経口投与
他の名前：
  • ゾリンザ
薬：レナリドミド
レナリドミドを25 mg/日の用量で21日間、28日ごとに経口投与する
他の名前：
  • レブラミド
薬：デキサメタゾン
デキサメタゾンを28日ごとに1、8、15、22日目に40 mgの用量で経口投与。
アクティブコンパレータ：Ld

プレドニゾンの有無にかかわらず、レナリドマイド維持療法を受けている患者は、以下の投与を受けるように無作為に割り付けられます。 25 mg/日の用量でレナリドマイドを 28 日ごとに 21 日間経口投与する

・28日ごとに1、8、15、22日目に40mgの用量でデキサメタゾンを経口投与。
薬：レナリドミド
レナリドミドを25 mg/日の用量で21日間、28日ごとに経口投与する
他の名前：
  • レブラミド
薬：デキサメタゾン
デキサメタゾンを28日ごとに1、8、15、22日目に40 mgの用量で経口投与。

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
ZLdとLdの協会とのPR（部分的応答）率
時間枠：各患者の登録から 112 日後に反応が評価されます (4 サイクルの治療)。
レナリドミド維持療法中に生化学的再発を経験した患者における ZLd と Ld の関連による PR 率を決定します。 ZLd および Ld: 応答は、それぞれ 10 点と 18 点の登録後に評価されます。 それぞれ ≤ 1 および ≤ 2 の反応が観察された場合、試験は中止されます。 それ以外の場合は、それぞれ 19 点と 25 点が登録されます。Zld について 5 点以下、Ld について 7 点以下の応答が観察される場合、さらなる調査は必要ありません。
各患者の登録から 112 日後に反応が評価されます (4 サイクルの治療)。

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
無増悪生存期間
時間枠：ランダム化の日から、治療中止から約 2 年間、3 か月ごとに評価される、何らかの原因による進行の最初の記録の日まで
進行の発生により、PFS の期間が決まります。
ランダム化の日から、治療中止から約 2 年間、3 か月ごとに評価される、何らかの原因による進行の最初の記録の日まで
全生存
時間枠：無作為化日から何らかの原因による死亡日まで、治療中止から約 2 年間 3 か月ごとに評価
死亡の発生によりOSが決定される
無作為化日から何らかの原因による死亡日まで、治療中止から約 2 年間 3 か月ごとに評価

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

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Tiziana Marangon

捜査官

  • 主任研究者：Antonio Palumbo, MD、Division of Hematology, University of Turin, Italy

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始

2012年1月1日

一次修了 (実際)

2012年1月1日

研究の完了 (実際)

2012年1月1日

試験登録日

最初に提出

2011年12月16日

QC基準を満たした最初の提出物

2011年12月28日

最初の投稿 (見積もり)

2011年12月29日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (見積もり)

2016年5月10日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2016年5月9日

最終確認日

2016年5月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • UNITO-MM-01
  • 2011-005931-17 (EudraCT番号)
  • RV-MM-PI-0706 (その他の識別子：Celgene)
  • MK-0683 -224-00 (その他の識別子：MSD)

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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