Вориностат плюс леналидомид и дексаметазон или леналидомид плюс дексаметазон у пациентов с множественной миеломой, у которых наблюдается биохимический рецидив во время поддерживающей терапии леналидомидом (ZLd_Ld)

Критерии включения:

• Возраст ≥ 18 лет.
• По мнению исследователя (исследователей), пациент желает и может соблюдать требования протокола.
• Пациент дал добровольное информированное согласие в письменной форме перед выполнением любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью обычной медицинской помощи, при том понимании, что согласие может быть отозвано пациентом в любое время без ущерба для его будущего медицинского обслуживания.
• Пациентка находится либо в постменопаузе в течение 24 месяцев подряд, либо стерилизована хирургическим путем, либо соглашается на постоянное воздержание от гетеросексуальных половых контактов или желает использовать эффективные средства контрацепции в течение 4 недель до начала исследуемой лекарственной терапии, во время исследуемой лекарственной терапии (включая прерывание дозы) и для через 4 недели после прекращения терапии; пациентки женского пола, не беременные или кормящие грудью; женщина с отрицательным тестом на беременность.
• Пациент мужского пола соглашается использовать приемлемый метод контрацепции во время терапии исследуемым препаратом (включая прерывание дозы) и в течение 4 недель после прекращения терапии.
• У пациента диагностирована ММ на основании стандартных критериев и имеется измеримое заболевание (14,15), определяемое следующим образом:
• Секреторная миелома: любой поддающийся количественному определению уровень моноклонального белка в сыворотке (как правило, но не обязательно, более 1 г/дл М-белка IgG и более 0,5 г/дл М-белка IgA) и/или, где это применимо, моча светло- экскреция цепей > 200 мг/24 часа или уровень вовлеченных свободных легких цепей (СЛЦ) > 10 мг/дл при условии, что соотношение СЛЦ в сыворотке ненормально;
• Несекреторная миелома: > 30 % плазматических клеток в костном мозге и по крайней мере одна плазмацитома > 2 см, как определено клиническим обследованием или применимыми рентгенограммами (например, МРТ или КТ).
• Пациент, получающий поддерживающую терапию леналидомидом в рамках лечения первой линии (допускается одновременное применение преднизолона), у которого развился биохимический рецидив с признаками прогрессирующего заболевания, определяемого как увеличение на 25% от наименьшего значения ответа в любом одном или нескольких из следующего: М-компонент сыворотки (абсолютное повышение должно быть ≥ 0,5 г/100 мл) и/или М-компонент мочи (абсолютное повышение должно быть ≥ 200 мг за 24 ч); только у пациентов без поддающихся измерению уровней М-белка в сыворотке и моче: разница между вовлеченными и невовлеченными уровнями СЛЦ (абсолютное повышение должно быть > 10 мг/л) (12).
• Нет признаков поражения органов-мишеней, которое можно отнести к основному пролиферативному заболеванию плазматических клеток, в частности, гиперкальциемии (кальций сыворотки ≥ 11,5 мг/100 мл), или почечной недостаточности (креатинин сыворотки > 1,73 ммоль/л), или анемии (значение гемоглобина > на 2 г/100 мл ниже нижнего предела нормы или уровень гемоглобина < 10 г/100 мл) или поражения костей (литические поражения, тяжелая остеопения или патологические переломы) (11).
• Состояние пациента по шкале Карновского ≥ 60%.
• Ожидаемая продолжительность жизни пациента > 3 месяцев.
• У пациента нет активного инфекционного гепатита типа В или С и неизвестна ВИЧ-инфекция.
• У пациента не должно быть врожденного синдрома удлиненного интервала QT или блокады правой ножки пучка Гиса + левой передней гемиблока (бифасцикулярная блокада).

Скрининговая ЭКГ с QTc < 450 мс.

• Пациент не должен принимать антиаритмические препараты или другие лекарственные средства, которые привели к удлинению интервала QT и кумулятивной высокой дозе антрациклина.
• У пациента нет клинически значимого заболевания, которое, по мнению исследователя, могло бы увеличить риск токсичности у пациента.
• У пациентки в настоящее время нет активного злокачественного новообразования, кроме немеланомного рака кожи и карциномы in situ шейки матки. Пациенты не считаются имеющими активное второе злокачественное новообразование в настоящее время, если они завершили терапию предшествующего злокачественного новообразования, у них нет предшествующих злокачественных новообразований в течение > 5 лет, и их врачи считают, что риск рецидива составляет менее 30%.
• Отсутствие в анамнезе аллергических реакций, связанных с исследуемыми агентами.
• Нет предварительного воздействия HDACi. Пациенты, получавшие вальпроевую кислоту, могли иметь период вымывания не менее 30 дней.
• Более 30 дней после приема антиаритмических препаратов классов Ia, Ib и Ic.
• Пациент имеет следующие лабораторные показатели в течение 28 дней до исходного дня 1 цикла 1:
• Количество тромбоцитов ≥ 75 x 109/л
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,0 x 109/л
• Аспартаттрансаминаза (АСТ), аланинтрансаминаза (АЛТ), общий билирубин: ≤ 2 x верхняя граница нормы (ВГН).
• Расчетный или измеренный клиренс креатинина: ≥ 20 мл/мин.
• PT и PTT: ≤ 1,5 ВГН
• Уровень калия в сыворотке ≥ НГН
• Магний в сыворотке ≥ НГН
• Фосфор сыворотки ≥ НГН

Критерий исключения:

• Любое серьезное заболевание, отклонения в лабораторных показателях, психическое заболевание или социальная ситуация, которые могут помешать субъекту подписать форму информированного согласия или ограничить соблюдение исследуемых препаратов и требований.
• Беременные или зверокормящие самки.
• Использование любого другого сопутствующего стандартного/экспериментального препарата или терапии против миеломы.
• Известный положительный результат на ВИЧ или активный инфекционный гепатит типа B или C.
• Известный врожденный синдром удлиненного интервала QT или блокада правой ножки пучка Гиса + передняя гемиблокада слева (бифасцикулярная блокада).
• Скрининговая ЭКГ с QTc > 450 мс.
• Продолжающаяся терапия антиаритмическими препаратами или другими лекарственными средствами, которая привела к удлинению интервала QT и кумулятивной высокой дозе антрациклина.
• Пациент с активным в настоящее время злокачественным новообразованием, кроме немеланомного рака кожи и карциномы in situ шейки матки. Пациенты не считаются имеющими активное второе злокачественное новообразование в настоящее время, если они завершили терапию предшествующего злокачественного новообразования, у них нет предшествующих злокачественных новообразований в течение > 5 лет, и их врачи считают, что риск рецидива составляет менее 30%.
• История аллергических реакций, связанных с исследуемыми агентами.
• Предварительное воздействие HDACi. Пациенты, получавшие вальпроевую кислоту, могли иметь период вымывания не менее 30 дней.
• Менее 30 дней после приема антиаритмических препаратов классов Ia, Ib и Ic