Vorinostat Plus Lenalidomide e desametasone o Lenalidomide Plus desametasone in pazienti affetti da mieloma multiplo che manifestano recidiva biochimica durante la terapia di mantenimento con lenalidomide (ZLd_Ld)

Criterio di inclusione:

• Età ≥ 18 anni.
• Il paziente è, secondo l'opinione dello sperimentatore(i), disposto e in grado di rispettare i requisiti del protocollo.
• Il paziente ha fornito il consenso informato scritto volontario prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non fa parte della normale assistenza medica, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal paziente in qualsiasi momento senza pregiudicare la sua futura assistenza medica.
• La paziente è in post-menopausa da 24 mesi consecutivi o sterilizzata chirurgicamente o accetta l'astinenza continua dal contatto sessuale eterosessuale o è disposta a utilizzare una contraccezione efficace per 4 settimane prima dell'inizio della terapia con il farmaco in studio, durante la terapia con il farmaco in studio (inclusa l'interruzione della dose) e per 4 settimane dopo l'interruzione della terapia; pazienti di sesso femminile non gravide o che allattano; donna con test di gravidanza negativo.
• Il paziente di sesso maschile accetta di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile durante la terapia con il farmaco in studio (inclusa l'interruzione della dose) e per 4 settimane dopo l'interruzione della terapia.
• Paziente con diagnosi di MM sulla base di criteri standard e con malattia misurabile (14,15), definita come segue:
• Mieloma secretorio: qualsiasi valore quantificabile di proteina monoclonale sierica (generalmente, ma non necessariamente, superiore a 1 g/dL di proteina M IgG e superiore a 0,5 g/dL di proteina M IgA) e/o dove applicabile, urina leggera- escrezione di catene > 200 mg/24 ore o livello di catene leggere libere coinvolte (FLC) > 10 mg/dl a condizione che il rapporto delle FLC sieriche sia anormale;
• Mieloma non secretorio: > 30% di plasmacellule nel midollo osseo e almeno un plasmocitoma > 2 cm come determinato dall'esame clinico o dalle radiografie applicabili (ad esempio, risonanza magnetica o TAC).
• Paziente che riceve la terapia di mantenimento con lenalidomide come parte del trattamento di prima linea (è accettato l'uso concomitante di prednisone) e ha manifestato una recidiva biochimica, con evidenza di malattia progressiva definita come aumento del 25% rispetto al valore di risposta più basso in uno o più dei seguenti: Componente M sierico (l'aumento assoluto deve essere ≥ 0,5 g/100 ml) e/o Componente M urinario (l'aumento assoluto deve essere ≥ 200 mg per 24 ore); solo nei pazienti senza livelli sierici e urinari misurabili di proteina M: la differenza tra i livelli di FLC coinvolti e quelli non coinvolti (l'aumento assoluto deve essere > 10 mg/l) (12).
• Nessuna evidenza di danno d'organo che possa essere attribuito al sottostante disturbo proliferativo delle plasmacellule, in particolare ipercalcemia (calcio sierico ≥ 11,5 mg/100 ml) o insufficienza renale (creatinina sierica > 1,73 mmol/l) o anemia (valore di emoglobina > 2 g/100 ml al di sotto del limite inferiore della norma o un valore di emoglobina < 10 g/100 ml) o lesioni ossee (lesioni litiche, grave osteopenia o fratture patologiche) (11).
• Il paziente ha un performance status di Karnofsky ≥ 60%.
• Il paziente ha un'aspettativa di vita > 3 mesi.
• Il paziente non ha epatite infettiva attiva di tipo B o C e nessuna infezione da HIV nota.
• Il paziente non deve avere la sindrome del QT lungo congenita o blocco di branca destro + emiblocco anteriore sinistro (blocco bifascicolare).

ECG di screening con QTc < 450 msec.

• Il paziente non deve assumere farmaci antiaritmici o altri medicinali che hanno portato al prolungamento dell'intervallo QT e ad alte dosi cumulative di antracicline.
• Il paziente non ha una malattia clinicamente significativa che, secondo l'opinione dello sperimentatore, aumenterebbe il rischio di tossicità del paziente.
• Il paziente non ha un tumore maligno attualmente attivo, diverso dal cancro della pelle non melanoma e dal carcinoma in situ della cervice. I pazienti non sono considerati affetti da un secondo tumore maligno attualmente attivo se hanno completato la terapia per un precedente tumore maligno, sono liberi da malattia da tumori maligni precedenti da > 5 anni e sono considerati dai loro medici con meno del 30% di rischio di recidiva.
• Nessuna storia di reazioni allergiche attribuite agli agenti dello studio.
• Nessuna precedente esposizione a HDACi. I pazienti esposti all'acido valproico potrebbero essere ammissibili con un periodo di wash-out di almeno 30 giorni.
• Più di 30 giorni da precedenti farmaci antiaritmici di classe Ia, Ib e Ic.
• Il paziente presenta i seguenti valori di laboratorio entro 28 giorni prima del giorno 1 basale del ciclo 1:
• Conta piastrinica ≥ 75 x 109/L
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 109/L
• Aspartato transaminasi (AST), alanina transaminasi (ALT), bilirubina totale: ≤ 2 volte il limite superiore della norma (ULN).
• Clearance della creatinina calcolata o misurata: ≥ 20 ml/minuto
• PT e PTT: ≤ 1,5 l'ULN
• Potassio sierico ≥ LLN
• Magnesio sierico ≥ LLN
• Fosforo sierico ≥ LLN

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi grave condizione medica, anomalia di laboratorio o malattia psichiatrica o situazione sociale che impedirebbe al soggetto di firmare il modulo di consenso informato o limitare la conformità con i farmaci e i requisiti dello studio.
• Femmine gravide o che allattano bestie.
• Uso concomitante di qualsiasi altro farmaco o terapia anti-mieloma standard/sperimentale.
• Noto positivo per HIV o epatite infettiva attiva, tipo B o C.
• Sindrome del QT lungo congenita nota o blocco di branca destro + emiblocco anteriore sinistro (blocco bifascicolare).
• ECG di screening con un QTc > 450 msec.
• Terapia in corso con farmaci antiaritmici o altri medicinali che hanno portato al prolungamento dell'intervallo QT e ad alte dosi cumulative di antraciclina.
• Paziente con tumore maligno attualmente attivo, diverso da carcinoma cutaneo non melanoma e carcinoma in situ della cervice. I pazienti non sono considerati affetti da un secondo tumore maligno attualmente attivo se hanno completato la terapia per un precedente tumore maligno, sono liberi da malattia da tumori maligni precedenti da > 5 anni e sono considerati dai loro medici con un rischio di recidiva inferiore al 30%.
• Storia di reazioni allergiche attribuite agli agenti dello studio.
• Precedente esposizione a HDACi. I pazienti esposti all'acido valproico potrebbero essere ammissibili con un periodo di wash-out di almeno 30 giorni.
• Meno di 30 giorni da precedenti farmaci antiaritmici di classe Ia, Ib e Ic