Vorinostat mais lenalidomida e dexametasona ou lenalidomida mais dexametasona em pacientes com mieloma múltiplo que apresentam recaída bioquímica durante a terapia de manutenção com lenalidomida (ZLd_Ld)

Critério de inclusão:

• Idade ≥ 18 anos.
• O paciente está, na opinião do(s) investigador(es), disposto e capaz de cumprir os requisitos do protocolo.
• O paciente deu consentimento informado voluntário por escrito antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos normais, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo paciente a qualquer momento, sem prejuízo de seus cuidados médicos futuros.
• Paciente do sexo feminino está na pós-menopausa por 24 meses consecutivos ou esterilizada cirurgicamente ou concorda com a abstinência contínua de contato sexual heterossexual ou deseja usar contracepção eficaz por 4 semanas antes de iniciar a terapia medicamentosa em estudo, durante a terapia medicamentosa em estudo (incluindo interrupção da dose) e para 4 semanas após a descontinuação da terapia; pacientes do sexo feminino não grávidas ou amamentando; mulher com teste de gravidez negativo.
• Paciente do sexo masculino concorda em usar um método aceitável de contracepção durante a terapia medicamentosa em estudo (incluindo interrupção da dose) e por 4 semanas após a descontinuação da terapia.
• Paciente diagnosticado com MM com base em critérios padrão e com doença mensurável (14,15), definida da seguinte forma:
• Mieloma secretor: qualquer valor quantificável de proteína monoclonal sérica (geralmente, mas não necessariamente, maior que 1 g/dL de IgG M-Protein e maior que 0,5 g/dL de IgA M-Protein) e/ou quando aplicável, urina leve- excreção de cadeia de > 200 mg/24 horas ou nível de cadeia leve livre (FLC) envolvido > 10 mg/dl desde que a taxa de FLC sérica seja anormal;
• Mieloma não secretor: > 30% de células plasmáticas na medula óssea e pelo menos um plasmocitoma > 2 cm, conforme determinado por exame clínico ou radiografias aplicáveis ​​(ou seja, ressonância magnética ou tomografia computadorizada).
• Paciente recebendo terapia de manutenção com lenalidomida como parte do tratamento de primeira linha (o uso concomitante de prednisona é aceito) e apresentou uma recaída bioquímica, com evidência de doença progressiva definida como aumento de 25% do valor de resposta mais baixo em qualquer um ou mais dos seguintes: Componente M sérico (aumento absoluto deve ser ≥ 0,5 g/100 ml) e/ou Componente M de urina (aumento absoluto deve ser ≥ 200 mg por 24 h); apenas em pacientes sem níveis mensuráveis ​​de proteína M no soro e na urina: a diferença entre os níveis de FLC envolvidos e não envolvidos (o aumento absoluto deve ser > 10 mg/l) (12).
• Nenhuma evidência de lesão de órgão alvo que possa ser atribuída ao distúrbio proliferativo de células plasmáticas subjacente, especificamente hipercalcemia (cálcio sérico ≥ 11,5 mg/100 ml) ou insuficiência renal (creatinina sérica > 1,73 mmol/l) ou anemia (valor de hemoglobina > 2 g/100 ml abaixo do limite inferior do normal ou valor de hemoglobina < 10 g/100 ml) ou lesões ósseas (lesões líticas, osteopenia grave ou fraturas patológicas) (11).
• O paciente tem performance status de Karnofsky ≥ 60%.
• O paciente tem uma expectativa de vida > 3 meses.
• O paciente não tem hepatite infecciosa ativa tipo B ou C e nenhuma infecção conhecida por HIV.
• O paciente não deve ter síndrome do QT longo congênito ou bloqueio de ramo direito + hemibloqueio anterior esquerdo (bloqueio bifascicular).

Triagem de ECG com QTc < 450 mseg.

• O paciente não deve tomar medicamentos antiarrítmicos ou outros medicamentos que levem ao prolongamento do intervalo QT e altas doses cumulativas de antraciclina.
• O paciente não tem doença clinicamente significativa que, na opinião do investigador, aumentaria o risco de toxicidade do paciente.
• O paciente não tem uma malignidade atualmente ativa, exceto câncer de pele não melanoma e carcinoma in situ do colo do útero. Os pacientes não são considerados como tendo uma segunda malignidade atualmente ativa se concluíram a terapia para uma malignidade anterior, estão livres de doenças malignas anteriores por > 5 anos e são considerados por seus médicos com menos de 30% de risco de recaída.
• Sem história de reações alérgicas atribuídas aos agentes do estudo.
• Nenhuma exposição prévia ao HDACi. Os pacientes expostos ao ácido valpróico podem ser elegíveis com um período de wash out de pelo menos 30 dias.
• Há mais de 30 dias desde a administração anterior de antiarrítmicos classes Ia, Ib e Ic.
• O paciente apresenta os seguintes valores laboratoriais dentro de 28 dias antes do dia 1 do ciclo 1 da linha de base:
• Contagem de plaquetas ≥ 75 x 109/L
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 x 109/L
• Aspartato transaminase (AST), Alanina transaminase (ALT), bilirrubina total: ≤ 2 x o limite superior do normal (LSN).
• Depuração de creatinina calculada ou medida: ≥ 20 mL/minuto
• PT e PTT: ≤ 1,5 LSN
• Potássio sérico ≥ LIN
• Magnésio sérico ≥ LIN
• Fósforo sérico ≥ LIN

Critério de exclusão:

• Qualquer condição médica séria, anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica ou situação social que impeça o sujeito de assinar o formulário de consentimento informado ou limite a conformidade com os medicamentos e requisitos do estudo.
• Fêmeas grávidas ou alimentando-se de animais.
• Uso concomitante de qualquer outro medicamento ou terapia padrão/experimental anti-mieloma.
• Conhecido positivo para HIV ou hepatite infecciosa ativa, tipo B ou C.
• Conhecida síndrome do QT longo congênito ou bloqueio de ramo direito + hemibloqueio anterior esquerdo (bloqueio bifascicular).
• Triagem de ECG com QTc > 450 ms.
• Terapia contínua com drogas antiarrítmicas ou outros medicamentos que levaram ao prolongamento do intervalo QT e altas doses cumulativas de antraciclina.
• Paciente com malignidade atualmente ativa, exceto câncer de pele não melanoma e carcinoma in situ do colo do útero. Os pacientes não são considerados como tendo uma segunda malignidade atualmente ativa se concluíram a terapia para uma malignidade anterior, estão livres de doenças malignas anteriores por > 5 anos e são considerados por seus médicos com menos de 30% de risco de recaída.
• Histórico de reações alérgicas atribuídas aos agentes do estudo.
• Exposição prévia a HDACi. Os pacientes expostos ao ácido valpróico podem ser elegíveis com um período de wash out de pelo menos 30 dias.
• Menos de 30 dias desde a administração anterior de antiarrítmicos classes Ia, Ib e Ic