Vorinostat más lenalidomida y dexametasona o lenalidomida más dexametasona en pacientes con mieloma múltiple que experimentan una recaída bioquímica durante la terapia de mantenimiento con lenalidomida (ZLd_Ld)

Criterios de inclusión:

• Edad ≥ 18 años.
• El paciente, en opinión del investigador, está dispuesto y es capaz de cumplir con los requisitos del protocolo.
• El paciente ha dado su consentimiento informado voluntario por escrito antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica normal, en el entendimiento de que el paciente puede retirar su consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de su futura atención médica.
• La paciente es posmenopáusica durante 24 meses consecutivos o esterilizada quirúrgicamente o acepta la abstinencia continua del contacto sexual heterosexual o está dispuesta a usar un método anticonceptivo eficaz durante 4 semanas antes de comenzar la terapia con el medicamento del estudio, durante la terapia con el medicamento del estudio (incluida la interrupción de la dosis) y para 4 semanas después de la interrupción de la terapia; pacientes mujeres que no estén embarazadas ni amamantando; Mujer con prueba de embarazo negativa.
• El paciente masculino acepta usar un método anticonceptivo aceptable durante la terapia con el fármaco del estudio (incluida la interrupción de la dosis) y durante 4 semanas después de la interrupción de la terapia.
• Paciente diagnosticado con MM basado en criterios estándar, y tiene enfermedad medible (14,15), definida de la siguiente manera:
• Mieloma secretor: cualquier valor de proteína monoclonal sérica cuantificable (por lo general, pero no necesariamente, superior a 1 g/dL de proteína M IgG y superior a 0,5 g/dL de proteína M IgA) y/o, en su caso, luz urinaria. excreción de cadena de > 200 mg/24 horas o nivel de cadena ligera libre (CLL) implicado > 10 mg/dl siempre que la proporción de CLL en suero sea anormal;
• Mieloma no secretor: > 30 % de células plasmáticas en la médula ósea y al menos un plasmocitoma > 2 cm según lo determine el examen clínico o las radiografías correspondientes (es decir, resonancia magnética o tomografía computarizada).
• Paciente que recibe terapia de mantenimiento con lenalidomida como parte del tratamiento de primera línea (se acepta el uso concomitante de prednisona) y ha experimentado una recaída bioquímica, con evidencia de enfermedad progresiva definida como un aumento del 25 % desde el valor de respuesta más bajo en uno o más de los siguientes: componente M en suero (el aumento absoluto debe ser ≥ 0,5 g/100 ml) y/o componente M en orina (el aumento absoluto debe ser ≥ 200 mg por 24 h); solo en pacientes sin niveles medibles de proteína M en suero y orina: la diferencia entre los niveles de CLL involucrados y no involucrados (el aumento absoluto debe ser > 10 mg/l) (12).
• No hay evidencia de daño orgánico que pueda atribuirse al trastorno proliferativo de células plasmáticas subyacente, específicamente hipercalcemia (calcio sérico ≥ 11,5 mg/100 ml) o insuficiencia renal (creatinina sérica > 1,73 mmol/l) o anemia (valor de hemoglobina > 2 g/100 ml por debajo del límite inferior de la normalidad o un valor de hemoglobina < 10 g/100 ml) o lesiones óseas (lesiones líticas, osteopenia severa o fracturas patológicas) (11).
• El paciente tiene un estado funcional de Karnofsky ≥ 60 %.
• El paciente tiene una esperanza de vida > 3 meses.
• El paciente no tiene hepatitis infecciosa activa tipo B o C y no tiene infección por VIH conocida.
• El paciente no debe tener síndrome de QT largo congénito o bloqueo de rama derecha + hemibloqueo anterior izquierdo (bloqueo bifascicular).

ECG de cribado con un QTc < 450 mseg.

• El paciente no debe tomar medicamentos antiarrítmicos u otros medicamentos que provoquen una prolongación del intervalo QT y una dosis alta acumulada de antraciclina.
• El paciente no tiene una enfermedad clínicamente significativa que, en opinión del investigador, aumente el riesgo de toxicidad del paciente.
• La paciente no tiene una neoplasia maligna actualmente activa, aparte del cáncer de piel no melanoma y el carcinoma in situ del cuello uterino. No se considera que los pacientes tengan una segunda neoplasia maligna actualmente activa si han completado el tratamiento para una neoplasia maligna previa, están libres de enfermedades malignas previas durante > 5 años y sus médicos consideran que tienen menos del 30 % de riesgo de recaída.
• Sin antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a los agentes del estudio.
• Sin exposición previa a HDACi. Los pacientes expuestos al ácido valproico podrían ser elegibles con un período de lavado de al menos 30 días.
• Más de 30 días desde medicación antiarrítmica previa de clase Ia, Ib e Ic.
• El paciente tiene los siguientes valores de laboratorio dentro de los 28 días anteriores al día 1 de referencia del ciclo 1:
• Recuento de plaquetas ≥ 75 x 109/L
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 x 109/L
• Aspartato transaminasa (AST), alanina transaminasa (ALT), bilirrubina total: ≤ 2 x el límite superior normal (ULN).
• Depuración de creatinina calculada o medida: ≥ 20 ml/minuto
• PT y PTT: ≤ 1,5 LSN
• Potasio sérico ≥ LLN
• Magnesio sérico ≥ LLN
• Fósforo sérico ≥ LLN

Criterio de exclusión:

• Cualquier condición médica grave, anormalidad de laboratorio o enfermedad psiquiátrica o situación social que impida que el sujeto firme el formulario de consentimiento informado o limite el cumplimiento de los medicamentos y requisitos del estudio.
• Hembras preñadas o alimentando bestias.
• Uso de cualquier otro fármaco o terapia antimieloma estándar/experimental concomitante.
• Conocido positivo para VIH o hepatitis infecciosa activa, tipo B o C.
• Síndrome de QT largo congénito conocido o bloqueo de rama derecha + hemibloqueo anterior izquierdo (bloqueo bifascicular).
• ECG de cribado con un QTc > 450 mseg.
• Terapia en curso con fármacos antiarrítmicos u otros medicamentos que provocaron una prolongación del intervalo QT y una dosis alta acumulada de antraciclina.
• Paciente con malignidad actualmente activa, que no sea cáncer de piel no melanoma y carcinoma in situ de cuello uterino. No se considera que los pacientes tengan una segunda neoplasia maligna actualmente activa si han completado el tratamiento para una neoplasia maligna anterior, están libres de enfermedades malignas previas durante > 5 años y sus médicos consideran que tienen menos del 30 % de riesgo de recaída.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a los agentes del estudio.
• Exposición previa a HDACi. Los pacientes expuestos al ácido valproico podrían ser elegibles con un período de lavado de al menos 30 días.
• Menos de 30 días desde medicación antiarrítmica previa de clase Ia, Ib e Ic