Vorinostat Plus Lenalidomid a Dexamethason nebo Lenalidomide Plus Dexamethason u pacientů s mnohočetným myelomem, u kterých došlo k biochemickému relapsu během udržovací léčby lenalidomidem (ZLd_Ld)

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥ 18 let.
• Pacient je podle názoru zkoušejícího(ů) ochoten a schopen splnit požadavky protokolu.
• Pacient dal dobrovolný písemný informovaný souhlas před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí běžné lékařské péče, s tím, že souhlas může být pacientem kdykoli odvolán, aniž by tím byla dotčena jeho budoucí lékařská péče.
• Pacientka je buď postmenopauzální po dobu 24 po sobě jdoucích měsíců nebo je chirurgicky sterilizována nebo souhlasí s nepřetržitou abstinencí od heterosexuálního sexuálního kontaktu nebo je ochotna používat účinnou antikoncepci po dobu 4 týdnů před zahájením studované farmakoterapie, během studijní medikamentózní terapie (včetně přerušení dávkování) a po dobu 4 týdny po přerušení léčby; pacientky, které nejsou těhotné nebo kojící; žena s negativním těhotenským testem.
• Mužský pacient souhlasí s použitím přijatelné metody antikoncepce během terapie studovaným lékem (včetně přerušení dávkování) a po dobu 4 týdnů po přerušení terapie.
• Pacient s diagnózou MM na základě standardních kritérií a má měřitelné onemocnění (14,15), definované takto:
• Sekreční myelom: jakákoliv kvantifikovatelná hodnota monoklonálního proteinu v séru (obecně, ale ne nezbytně, vyšší než 1 g/dl IgG M-proteinu a vyšší než 0,5 g/dl IgA M-proteinu), a/nebo tam, kde je to vhodné, světlo v moči vylučování řetězce > 200 mg/24 hodin nebo hladina volného lehkého řetězce (FLC) > 10 mg/dl za předpokladu, že poměr FLC v séru je abnormální;
• Nesekreční myelom: > 30 % plazmatických buněk v kostní dřeni a alespoň jeden plazmocytom > 2 cm podle klinického vyšetření nebo příslušných rentgenových snímků (tj. MRI nebo CT skenování).
• Pacient užívající udržovací léčbu lenalidomidem jako součást léčby první linie (současné užívání prednisonu je akceptováno) a prodělal biochemický relaps s důkazem progresivního onemocnění definovaného jako zvýšení o 25 % od nejnižší hodnoty odpovědi v kterémkoli nebo více z následujících stavů: M-složka v séru (absolutní zvýšení musí být ≥ 0,5 g/100 ml) a/nebo M-složka moči (absolutní zvýšení musí být ≥ 200 mg za 24 h); pouze u pacientů bez měřitelných hladin M-proteinu v séru a moči: rozdíl mezi zúčastněnými a nezúčastněnými hladinami FLC (absolutní zvýšení musí být > 10 mg/l) (12).
• Žádné známky poškození koncových orgánů, které by bylo možné přičíst základní proliferativní poruše plazmatických buněk, konkrétně hyperkalcémii (sérový vápník ≥ 11,5 mg/100 ml) nebo renální insuficienci (sérový kreatinin > 1,73 mmol/l) nebo anémii (hodnota hemoglobinu > 2 g/100 ml pod dolní hranicí normálu nebo hodnota hemoglobinu < 10 g/100 ml) nebo kostní léze (lytické léze, těžká osteopenie nebo patologické zlomeniny) (11).
• Pacient má výkonnostní stav podle Karnofského ≥ 60 %.
• Pacient má předpokládanou délku života > 3 měsíce.
• Pacient nemá aktivní infekční hepatitidu typu B nebo C a žádnou známou infekci HIV.
• Pacient nesmí mít vrozený syndrom dlouhého QT intervalu ani blokádu pravého raménka + levý přední hemiblok (bifascikulární blok).

Screeningové EKG s QTc < 450 msec.

• Pacient nesmí užívat antiarytmika nebo jiné léčivé přípravky, které vedly k prodloužení QT intervalu a kumulativní vysoké dávce antracyklinu.
• Pacient nemá klinicky významné onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího zvyšovalo pacientovo riziko toxicity.
• Pacientka nemá v současné době aktivní malignitu, kromě nemelanomové rakoviny kůže a karcinomu in situ děložního čípku. Pacienti se nepovažují za aktuálně aktivní druhou malignitu, pokud dokončili léčbu předchozí malignity, jsou bez předchozích malignit po dobu > 5 let a jejich lékaři se domnívají, že mají méně než 30% riziko relapsu.
• Žádná historie alergických reakcí připisovaných studovaným látkám.
• Žádná předchozí expozice HDACi. Pacienti vystavení kyselině valproové by mohli být způsobilí s vymývací dobou alespoň 30 dnů.
• Více než 30 dní od předchozí antiarytmické medikace třídy Ia, Ib a Ic.
• Pacient má následující laboratorní hodnoty během 28 dnů před výchozím dnem 1 1. cyklu:
• Počet krevních destiček ≥ 75 x 109/l
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 x 109/l
• Aspartáttransamináza (AST), alanintransamináza (ALT), celkový bilirubin: ≤ 2 x horní hranice normy (ULN).
• Vypočtená nebo naměřená clearance kreatininu: ≥ 20 ml/min
• PT a PTT: ≤ 1,5 ULN
• Sérový draslík ≥ LLN
• Sérový hořčík ≥ LLN
• Sérový fosfor ≥ LLN

Kritéria vyloučení:

• Jakýkoli vážný zdravotní stav, laboratorní abnormalita nebo psychiatrické onemocnění nebo sociální situace, která by subjektu bránila podepsat formulář informovaného souhlasu nebo by omezovala dodržování studijních léků a požadavků.
• Březí nebo šelmy krmící samice.
• Použití jakéhokoli jiného souběžného standardního/experimentálního léku nebo terapie proti myelomu.
• Známý pozitivní na HIV nebo aktivní infekční hepatitidu typu B nebo C.
• Známý vrozený syndrom dlouhého QT intervalu nebo blokáda pravého raménka + levý přední hemiblok (bifascikulární blok).
• Screeningové EKG s QTc > 450 ms.
• Pokračující léčba antiarytmiky nebo jinými léčivými přípravky, která vedla k prodloužení QT intervalu a kumulativní vysoké dávce antracyklinu.
• Pacientka s aktuálně aktivní malignitou, jinou než nemelanomová rakovina kůže a karcinom in situ děložního čípku. Pacienti se nepovažují za aktuálně aktivní druhou malignitu, pokud dokončili léčbu předchozí malignity, jsou bez předchozích malignit po dobu > 5 let a jejich lékaři se domnívají, že mají méně než 30% riziko relapsu.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných studovaným látkám.
• Před vystavením HDACi. Pacienti vystavení kyselině valproové by mohli být způsobilí s vymývací dobou alespoň 30 dnů.
• Méně než 30 dní od předchozí antiarytmické medikace třídy Ia, Ib a Ic