伏立诺他联合来那度胺和地塞米松或来那度胺联合地塞米松治疗在来那度胺维持治疗期间出现生化复发的多发性骨髓瘤患者 (ZLd_Ld)
伏立诺他加来那度胺和地塞米松或来那度胺加地塞米松在来那度胺维持治疗期间经历生化复发的多发性骨髓瘤患者的 II 期、多中心、开放标签、随机研究
组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 抑制剂代表了一类潜在的新型抗肿瘤药物。 Vorinostat（辛二酰苯胺异羟肟酸，SAHA）抑制所有 11 种已知的人类 I 类和 II 类 HDAC 的活性。 HDAC 具有许多结构和功能因乙酰化而改变的蛋白质靶标，包括控制基因表达的转录因子的组蛋白和非组蛋白成分，以及调节细胞增殖、迁移和死亡的蛋白质 (1)。 伏立诺他已经在实体瘤和血液恶性肿瘤的几项 I 期和 II 期临床试验中进行了初步评估。 它在血液系统恶性肿瘤中表现出活性，包括霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤 (2-5)；它已被批准用于治疗原发性皮肤 T 细胞淋巴瘤患者的皮肤表现，这些患者在接受或接受两种全身治疗后疾病进展、持续或复发 (6)。 HDAC 功能对于多发性骨髓瘤 (MM) 细胞至关重要，它可以积极维持转录程序，该程序对于细胞不受控制的增殖和/或对促凋亡刺激的不适当抵抗是不可或缺的。 伏立诺他的多效性抗 MM 作用及其使 MM 细胞对多种常规或新型药物敏感的能力 (7) 为伏立诺他在 MM 中的临床试验提供了框架。 在晚期 MM 中单独口服 Vorinostat 的 I 期试验显示出适度的活性，但治疗通常耐受性良好（常见的药物相关不良事件 (AE) 包括疲劳、厌食、脱水、腹泻和恶心，并且大多为 < 2 级）(8) . 伏立诺他与硼替佐米联合治疗复发性多发性多发性骨髓瘤患者的 I 期临床试验报告部分缓解 (PR) 率为 42%，对之前基于硼替佐米的方案难以治疗的患者也出现了缓解。 治疗通常耐受性良好（主要不良事件是骨髓抑制、疲劳和腹泻）(9)。 来那度胺是一种抗 MM 的活性剂，如仅与化疗或类固醇联合使用，在复发和新诊断的情况下均显示出活性。 常用于复发情况的来那度胺与类固醇联合使用的剂量为每 28 天在第 1-21 天服用 25 毫克/天 (10, 11)。 最近的一项 I 期研究评估了伏立诺他联合来那度胺和地塞米松在复发患者中的安全性和耐受性：无剂量限制毒性禁止剂量增加，尚未达到最大耐受剂量，最大给药剂量为来那度胺 25 mg/天第 1-21 天，地塞米松 40 mg/天，第 1、8、15、22 天，伏立诺他 400 mg/天，第 1-7 和 15-21 天；每个周期每 28 天重复一次。 至少 PR 率为 51%，并且在之前接受过来那度胺治疗的患者中也观察到活性（69% 的患者报告了临床获益，包括 33% 的来那度胺难治性患者的最小反应或更好）。 最常见的与药物相关的 3 级以上 AE 是中性粒细胞减少症、血小板减少症、腹泻、贫血和疲劳 (12)。 由于伏立诺他在之前接受过来那度胺治疗的患者和来那度胺难治性患者中也显示出疗效，因此研究人员的假设是，在来那度胺维持期间发生生化复发的患者中，在来那度胺 (ZLd) 的基础上加入伏立诺他和低剂量地塞米松正在进行的治疗，可以克服来那度胺耐药性并产生显着的反应率，这可以转化为 MM 患者存活率的显着改善。 第二个假设是，由于维持治疗中常用的来那度胺剂量为每 28 天第 1-21 天 10 mg，将来那度胺剂量增加至用于复发患者的标准剂量，加上低剂量地塞米松 (Ld) ，在来那度胺持续维持期间经历生化复发的患者中，也可以克服来那度胺耐药性并确定显着的反应率，这可以转化为 MM 患者存活率的显着改善。
这是一项多中心、非比较、随机、开放标签的 II 期研究。 接受来那度胺联合或不联合泼尼松维持治疗的患者将随机接受：
队列 1：ZLd 协会：
来那度胺以 25 mg/天的剂量口服，连续 21 天，每 28 天一次，在第 1-7 天和第 15-21 天以 400 mg/天的剂量口服伏立诺他，以 28 天为一个周期。
每 28 天第 1、8、15、22 天口服地塞米松 40 mg。
队列 2：Ld 协会：
来那度胺口服剂量为 25 毫克/天，连续 21 天，每 28 天一次 地塞米松口服剂量为 40 毫克，第 1、8、15、22 天，每 28 天一次。
患者必须确诊为复发性多发性骨髓瘤。 在这项 II 期研究中，将招募 ZLd 队列中的多达 35 名患者和 Ld 队列中的 48 名患者。 预计这项研究的全部累积将需要大约 36 个月的时间。
研究概览
研究类型
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Ancona、意大利、60020
- Clinica di Ematologia, A.O.U. Ospedali Riuniti, Ospedale Umberto I di Ancona
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Ascoli Piceno、意大利、63100
- U.O.S. di Ematologia, Ospedale Mazzoni
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Firenze、意大利、50139
- Dh ematologia, A.O.U. Careggi
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Perugia、意大利、06156
- Ematologia, Ospedale S. Maria della Misericordia
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Pesaro、意大利、61100
- Ematologia e Immunoematologia, Azienda Ospedaliera Riuniti Marche Nord
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Pescara、意大利、65100
- Dip. Ematologia-U.O di Ematologia Generale-Azienda USL di Pescara-P.O. dello Spirito Santo
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Pisa、意大利、56126
- Ematologia , A.O.U. Pisana
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Torino、意大利、10126
- Universitaria di Ematologia, A.O.U. San Giovanni Battista di Torino,
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 年龄 ≥ 18 岁。
- 在研究者看来，患者愿意并能够遵守方案要求。
- 在执行任何与研究相关的程序之前，患者已自愿提供书面知情同意书，而不是正常医疗护理的一部分，并了解患者可以随时撤回同意，而不会影响他们未来的医疗护理。
- 女性患者绝经后连续 24 个月或手术绝育或同意持续禁欲异性性接触或愿意在开始研究药物治疗前 4 周、研究药物治疗期间（包括剂量中断）和为了停止治疗后 4 周；未怀孕或哺乳的女性患者；妊娠试验阴性的女性。
- 男性患者同意在研究药物治疗期间（包括剂量中断）和停止治疗后 4 周内使用可接受的避孕方法。
- 根据标准诊断为 MM 且具有可测量疾病 (14,15) 的患者，定义如下：
- 分泌性骨髓瘤：任何可量化的血清单克隆蛋白值（通常，但不一定，大于 1 g/dL 的 IgG M 蛋白和大于 0.5 g/dL 的 IgA M 蛋白），和/或在适用的情况下，尿光-链排泄 > 200 mg/24 小时或涉及的游离轻链 (FLC) 水平 > 10 mg/dl，前提是血清 FLC 比率异常；
- 非分泌性骨髓瘤：通过临床检查或适用的放射照片（即 MRI 或 CT 扫描）确定，骨髓中浆细胞 > 30% 和至少一个 > 2 cm 的浆细胞瘤。
- 患者接受来那度胺维持治疗作为一线治疗的一部分（接受强的松的伴随使用）并且经历了生化复发，有进展性疾病的证据定义为以下任何一项或多项从最低反应值增加 25%：血清 M 成分（绝对增加量必须≥ 0.5 g/100 ml）和/或尿液 M 成分（绝对增加量必须≥ 200 mg/24 h）；仅在没有可测量的血清和尿液 M 蛋白水平的患者中：受累和未受累 FLC 水平之间的差异（绝对增加必须 > 10 mg/l）(12)。
- 没有可归因于基础浆细胞增殖性疾病的终末器官损害的证据，特别是高钙血症（血清钙≥11.5 mg/100 ml）或肾功能不全（血清肌酐> 1.73 mmol/l）或贫血（血红蛋白值>低于正常下限 2 g/100 ml 或血红蛋白值 < 10 g/100 ml）或骨病变（溶解性病变、严重的骨质减少或病理性骨折）(11)。
- 患者的 Karnofsky 表现状态≥ 60%。
- 患者的预期寿命 > 3 个月。
- 患者没有活动性传染性乙型或丙型肝炎，也没有已知的 HIV 感染。
- 患者必须没有先天性长 QT 综合征或右束支传导阻滞 + 左前半传导阻滞（双分支传导阻滞）。
QTc < 450 毫秒的心电图筛查。
- 患者不得服用抗心律失常药物或其他导致 QT 间期延长和累积高剂量蒽环类药物的药物。
- 患者没有在研究者看来会增加患者中毒风险的具有临床意义的疾病。
- 除了非黑色素瘤皮肤癌和宫颈原位癌外，患者目前没有活动性恶性肿瘤。 如果患者已完成对既往恶性肿瘤的治疗、未患既往恶性肿瘤 > 5 年并且被其医生认为复发风险低于 30%，则不认为患者目前患有第二恶性肿瘤。
- 没有归因于研究药物的过敏反应史。
- 之前没有接触过 HDACi。 暴露于丙戊酸的患者可能符合至少 30 天清除期的条件。
- 自先前使用 Ia、Ib 和 Ic 类抗心律失常药物以来超过 30 天。
- 患者在第 1 周期第 1 天基线前 28 天内具有以下实验室值：
- 血小板计数 ≥ 75 x 109/L
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.0 x 109/L
- 天冬氨酸转氨酶 (AST)、丙氨酸转氨酶 (ALT)、总胆红素：≤ 2 x 正常值上限 (ULN)。
- 计算或测量的肌酐清除率：≥ 20 mL/分钟
- PT和PTT：≤1.5 ULN
- 血清钾≥LLN
- 血清镁≥LLN
- 血磷≥LLN
排除标准：
- 任何会妨碍受试者签署知情同意书或限制对研究药物和要求的依从性的严重医疗状况、实验室异常或精神疾病或社会情况。
- 怀孕或喂养野兽的雌性。
- 使用任何其他伴随的标准/实验性抗骨髓瘤药物或疗法。
- 已知 HIV 阳性或活动性传染性肝炎，B 型或 C 型。
- 已知先天性长QT综合征或右束支传导阻滞+左前半传导阻滞（双分支传导阻滞）。
- QTc > 450 毫秒的心电图筛查。
- 持续使用抗心律失常药物或其他药物治疗导致 QT 间期延长和累积高剂量蒽环类药物。
- 目前患有活动性恶性肿瘤的患者，非黑色素瘤皮肤癌和宫颈原位癌除外。 如果患者已完成对既往恶性肿瘤的治疗、未患既往恶性肿瘤 > 5 年并且被其医生认为复发风险低于 30%，则不认为患者目前患有第二恶性肿瘤。
- 研究药物引起的过敏反应史。
- 之前接触过 HDACi。 暴露于丙戊酸的患者可能符合至少 30 天清除期的条件。
- 自先前使用 Ia、Ib 和 Ic 类抗心律失常药物后不到 30 天
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：ZLd
接受来那度胺联合或不联合泼尼松维持治疗的患者将随机接受： 队列 1：ZLd 协会：
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在 28 天的周期中，在第 1-7 天和第 15-21 天以 400 mg/天的剂量口服伏立诺他
其他名称：
来那度胺口服剂量为 25 毫克/天，每 28 天一次，连续 21 天
其他名称：
每 28 天第 1、8、15、22 天口服地塞米松 40 mg。
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有源比较器：LD
正在接受含或不含强的松的来那度胺维持治疗的患者将随机接受： 来那度胺口服剂量为 25 毫克/天，每 28 天服用 21 天 • 每 28 天在第 1、8、15、22 天口服 40 毫克剂量的地塞米松。 |
来那度胺口服剂量为 25 毫克/天，每 28 天一次，连续 21 天
其他名称：
每 28 天第 1、8、15、22 天口服地塞米松 40 mg。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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ZLd 和 Ld 关联的 PR（部分缓解）率
大体时间：将在每位患者入组后 112 天（4 个治疗周期）后评估反应
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确定在来那度胺维持治疗期间经历生化复发的患者中 ZLd 和 Ld 关联的 PR 率。
ZLd 和 Ld：将分别在注册 10 名和 18 名学生后评估反应。
如果分别观察到 ≤1 和 ≤2 的响应，则试验将停止。
否则将分别招募 19 名和 25 名患者：如果观察到 Zld ≤5 和 Ld ≤7 反应，则不需要进一步调查
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将在每位患者入组后 112 天（4 个治疗周期）后评估反应
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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无进展生存期
大体时间：随机化日期至任何原因引起的进展的首次记录日期，从停止治疗后每 3 个月评估一次，持续大约 2 年
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进展的发生将决定 PFS 的持续时间。
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随机化日期至任何原因引起的进展的首次记录日期，从停止治疗后每 3 个月评估一次，持续大约 2 年
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总生存期
大体时间：随机化日期至全因死亡日期，从停止治疗后每 3 个月评估一次，持续大约 2 年
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死亡的发生将决定 OS
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随机化日期至全因死亡日期，从停止治疗后每 3 个月评估一次，持续大约 2 年
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Antonio Palumbo, MD、Division of Hematology, University of Turin, Italy
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- UNITO-MM-01
- 2011-005931-17 (EudraCT编号)
- RV-MM-PI-0706 (其他标识符：Celgene)
- MK-0683 -224-00 (其他标识符：MSD)
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