Vorinostat plus lénalidomide et dexaméthasone ou lénalidomide plus dexaméthasone chez les patients atteints de myélome multiple qui présentent une rechute biochimique pendant le traitement d'entretien au lénalidomide (ZLd_Ld)

Critère d'intégration:

• Âge ≥ 18 ans.
• Le patient est, de l'avis de l'investigateur (s), désireux et capable de se conformer aux exigences du protocole.
• Le patient a donné son consentement éclairé écrit volontaire avant l'exécution de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux normaux, étant entendu que le consentement peut être retiré par le patient à tout moment sans préjudice de ses soins médicaux futurs.
• La patiente est soit post-ménopausée pendant 24 mois consécutifs, soit stérilisée chirurgicalement, soit accepte de s'abstenir de tout contact sexuel hétérosexuel, soit souhaite utiliser une contraception efficace pendant 4 semaines avant le début du traitement médicamenteux à l'étude, pendant le traitement médicamenteux à l'étude (y compris l'interruption de la dose) et pendant 4 semaines après l'arrêt du traitement ; les patientes non enceintes ou allaitantes ; femme avec un test de grossesse négatif.
• Le patient de sexe masculin accepte d'utiliser une méthode de contraception acceptable pendant le traitement médicamenteux à l'étude (y compris l'interruption de la dose) et pendant 4 semaines après l'arrêt du traitement.
• Patient diagnostiqué avec un MM sur la base de critères standard et présentant une maladie mesurable (14,15), définie comme suit :
• Myélome sécrétoire : toute valeur quantifiable de protéine monoclonale sérique (généralement, mais pas nécessairement, supérieure à 1 g/dL d'IgG M-Protein et supérieure à 0,5 g/dL d'IgA M-Protein) et/ou, le cas échéant, de la lumière urinaire excrétion de chaînes > 200 mg/24 heures ou taux de chaînes légères libres (FLC) > 10 mg/dl à condition que le rapport FLC sérique soit anormal ;
• Myélome non sécrétoire : > 30 % de plasmocytes dans la moelle osseuse et au moins un plasmocytome > 2 cm, tel que déterminé par un examen clinique ou des radiographies applicables (c.-à-d. IRM ou tomodensitométrie).
• Patient recevant un traitement d'entretien par lénalidomide dans le cadre d'un traitement de première ligne (l'utilisation concomitante de prednisone est acceptée) et ayant présenté une rechute biochimique, avec des signes de progression de la maladie définis comme une augmentation de 25 % par rapport à la valeur de réponse la plus faible dans l'un ou plusieurs des éléments suivants : Composant M sérique (l'augmentation absolue doit être ≥ 0,5 g/100 ml) et/ou Composant M de l'urine (l'augmentation absolue doit être ≥ 200 mg par 24 h) ; uniquement chez les patients sans taux mesurables de protéine M sérique et urinaire : la différence entre les taux de FLC impliqués et non impliqués (l'augmentation absolue doit être > 10 mg/l) (12).
• Aucun signe de lésion des organes cibles pouvant être attribuée au trouble prolifératif des plasmocytes sous-jacent, en particulier l'hypercalcémie (calcium sérique ≥ 11,5 mg/100 ml) ou l'insuffisance rénale (créatinine sérique > 1,73 mmol/l), ou l'anémie (valeur d'hémoglobine > 2 g/100 ml sous la limite inférieure de la normale ou une valeur d'hémoglobine < 10 g/100 ml) ou des lésions osseuses (lésions lytiques, ostéopénie sévère ou fractures pathologiques) (11).
• Le patient a un indice de performance Karnofsky ≥ 60 %.
• Le patient a une espérance de vie > 3 mois.
• Le patient n'a pas d'hépatite infectieuse active de type B ou C et aucune infection à VIH connue.
• Le patient ne doit pas avoir de syndrome du QT long congénital ou de bloc de branche droit + hémibloc antérieur gauche (bloc bifasciculaire).

ECG de dépistage avec un QTc < 450 msec.

• Le patient ne doit pas prendre de médicaments anti-arythmiques ou d'autres médicaments entraînant un allongement de l'intervalle QT et une dose élevée cumulative d'anthracycline.
• Le patient n'a pas de maladie cliniquement significative qui, de l'avis de l'investigateur, augmenterait le risque de toxicité du patient.
• Le patient n'a pas de malignité active actuellement, autre que le cancer de la peau non mélanome et le carcinome in situ du col de l'utérus. Les patients ne sont pas considérés comme ayant une seconde tumeur maligne actuellement active s'ils ont terminé le traitement d'une tumeur maligne antérieure, sont exempts de tumeurs malignes antérieures depuis > 5 ans et sont considérés par leurs médecins comme présentant un risque de rechute inférieur à 30 %.
• Aucun antécédent de réactions allergiques attribuées aux agents de l'étude.
• Aucune exposition préalable à HDACi. Les patients exposés à l'acide valproïque pourraient être éligibles avec une période de sevrage d'au moins 30 jours.
• Plus de 30 jours depuis les médicaments antiarythmiques de classe Ia, Ib et Ic antérieurs.
• Le patient a les valeurs de laboratoire suivantes dans les 28 jours précédant le jour de référence 1 du cycle 1 :
• Numération plaquettaire ≥ 75 x 109/L
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 x 109/L
• Aspartate transaminase (AST), Alanine transaminase (ALT), bilirubine totale : ≤ 2 x la limite supérieure de la normale (LSN).
• Clairance de la créatinine calculée ou mesurée : ≥ 20 mL/minute
• PT et PTT : ≤ 1,5 la LSN
• Potassium sérique ≥ LIN
• Magnésium sérique ≥ LIN
• Phosphore sérique ≥ LIN

Critère d'exclusion:

• Toute condition médicale grave, anomalie de laboratoire, maladie psychiatrique ou situation sociale qui empêcherait le sujet de signer le formulaire de consentement éclairé ou limiterait l'observance des médicaments et des exigences de l'étude.
• Femelles gestantes ou allaitantes.
• Utilisation de tout autre médicament ou traitement antimyélome standard/expérimental concomitant.
• Connu positif pour le VIH ou l'hépatite infectieuse active, type B ou C.
• Syndrome du QT long congénital connu ou bloc de branche droit + hémibloc antérieur gauche (bloc bifasciculaire).
• ECG de dépistage avec un QTc > 450 msec.
• Traitement en cours avec des médicaments anti-arythmiques ou d'autres médicaments ayant entraîné un allongement de l'intervalle QT et une dose élevée cumulative d'anthracycline.
• Patiente avec une tumeur maligne active, autre qu'un cancer de la peau non mélanique et un carcinome in situ du col de l'utérus. Les patients ne sont pas considérés comme ayant une seconde tumeur maligne actuellement active s'ils ont terminé le traitement d'une tumeur maligne antérieure, sont exempts de tumeurs malignes antérieures depuis > 5 ans et sont considérés par leurs médecins comme présentant un risque de rechute inférieur à 30 %.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées aux agents de l'étude.
• Exposition préalable à HDACi. Les patients exposés à l'acide valproïque pourraient être éligibles avec une période de sevrage d'au moins 30 jours.
• Moins de 30 jours depuis les médicaments antiarythmiques de classe Ia, Ib et Ic antérieurs