Vorinostat plus Lenalidomid und Dexamethason oder Lenalidomid plus Dexamethason bei Patienten mit multiplem Myelom, bei denen während der Lenalidomid-Erhaltungstherapie ein biochemischer Rückfall auftritt (ZLd_Ld)

Einschlusskriterien:

• Alter ≥ 18 Jahre.
• Der Patient ist nach Meinung des Prüfers bereit und in der Lage, die Protokollanforderungen einzuhalten.
• Der Patient hat vor der Durchführung eines studienbezogenen Eingriffs, der nicht Teil der normalen medizinischen Versorgung ist, eine freiwillige schriftliche Einverständniserklärung abgegeben, mit der Maßgabe, dass die Einwilligung vom Patienten jederzeit widerrufen werden kann, ohne dass dadurch seine zukünftige medizinische Versorgung beeinträchtigt wird.
• Die Patientin ist entweder 24 aufeinanderfolgende Monate nach der Menopause oder chirurgisch sterilisiert oder stimmt einer kontinuierlichen Abstinenz von heterosexuellem Sexualkontakt zu oder ist bereit, 4 Wochen vor Beginn der medikamentösen Studientherapie, während der medikamentösen Studientherapie (einschließlich Dosisunterbrechung) und für eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden 4 Wochen nach Absetzen der Therapie; weibliche Patienten, die nicht schwanger sind oder stillen; Frau mit negativem Schwangerschaftstest.
• Der männliche Patient erklärt sich damit einverstanden, während der medikamentösen Studientherapie (einschließlich Dosisunterbrechung) und für 4 Wochen nach Absetzen der Therapie eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden.
• Bei dem Patienten wurde anhand von Standardkriterien MM diagnostiziert und er hat eine messbare Erkrankung (14,15), die wie folgt definiert ist:
• Sekretorisches Myelom: jeder quantifizierbare monoklonale Proteinwert im Serum (im Allgemeinen, aber nicht unbedingt, mehr als 1 g/dl IgG-M-Protein und mehr als 0,5 g/dl IgA-M-Protein) und/oder gegebenenfalls Urinlicht- Kettenausscheidung von > 200 mg/24 Stunden oder Konzentration der beteiligten freien Leichtketten (FLC) > 10 mg/dl, vorausgesetzt, das Serum-FLC-Verhältnis ist abnormal;
• Nicht-sekretorisches Myelom: > 30 % Plasmazellen im Knochenmark und mindestens ein Plasmozytom > 2 cm, bestimmt durch klinische Untersuchung oder geeignete Röntgenaufnahmen (d. h. MRT oder CT-Scan).
• Patient, der eine Lenalidomid-Erhaltungstherapie als Teil der Erstlinienbehandlung erhält (die gleichzeitige Anwendung von Prednison wird akzeptiert) und einen biochemischen Rückfall erlitten hat, mit Anzeichen einer fortschreitenden Erkrankung, definiert als Anstieg von 25 % vom niedrigsten Ansprechwert in einem oder mehreren der folgenden Punkte: Serum-M-Komponente (absoluter Anstieg muss ≥ 0,5 g/100 ml betragen) und/oder Urin-M-Komponente (absoluter Anstieg muss ≥ 200 mg pro 24 Stunden betragen); nur bei Patienten ohne messbare Serum- und Urin-M-Protein-Spiegel: die Differenz zwischen beteiligten und unbeteiligten FLC-Spiegeln (der absolute Anstieg muss > 10 mg/l betragen) (12).
• Keine Hinweise auf eine Endorganschädigung, die auf die zugrunde liegende Störung der Plasmazellproliferation, insbesondere Hyperkalzämie (Serumkalzium ≥ 11,5 mg/100 ml) oder Niereninsuffizienz (Serumkreatinin > 1,73 mmol/l) oder Anämie (Hämoglobinwert von >) zurückzuführen ist 2 g/100 ml unter der unteren Normgrenze oder ein Hämoglobinwert < 10 g/100 ml) oder Knochenläsionen (lytische Läsionen, schwere Osteopenie oder pathologische Frakturen) (11).
• Der Patient hat einen Karnofsky-Leistungsstatus von ≥ 60 %.
• Der Patient hat eine Lebenserwartung von > 3 Monaten.
• Der Patient hat keine aktive infektiöse Hepatitis Typ B oder C und keine bekannte HIV-Infektion.
• Der Patient darf kein angeborenes langes QT-Syndrom oder Rechtsschenkelblock + linken vorderen Hemiblock (bifaszikulärer Block) haben.

Screening-EKG mit einem QTc < 450 ms.

• Der Patient darf keine Antiarrhythmika oder andere Arzneimittel einnehmen, die zu einer QT-Verlängerung und einer kumulativen hohen Anthracyclin-Dosis führen.
• Der Patient hat keine klinisch bedeutsame Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes das Toxizitätsrisiko des Patienten erhöhen würde.
• Der Patient hat derzeit keine aktive bösartige Erkrankung, außer nicht-melanozytärem Hautkrebs und Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses. Bei Patienten wird nicht davon ausgegangen, dass sie an einem aktuell aktiven zweiten Malignom leiden, wenn sie die Therapie eines früheren Malignoms abgeschlossen haben, seit > 5 Jahren krankheitsfrei von früheren Malignomen sind und nach Einschätzung ihrer Ärzte ein Rückfallrisiko von weniger als 30 % besteht.
• Keine Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Studienwirkstoffe zurückzuführen sind.
• Keine vorherige Exposition gegenüber HDACi. Patienten, die Valproinsäure ausgesetzt waren, könnten mit einer Auswaschphase von mindestens 30 Tagen in Frage kommen.
• Mehr als 30 Tage seit der vorherigen Einnahme von Antiarrhythmika der Klassen Ia, Ib und Ic.
• Der Patient hat innerhalb von 28 Tagen vor dem ersten Tag des ersten Zyklus von Zyklus 1 die folgenden Laborwerte:
• Thrombozytenzahl ≥ 75 x 109/L
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 109/L
• Aspartattransaminase (AST), Alanintransaminase (ALT), Gesamtbilirubin: ≤ 2 x die Obergrenze des Normalwerts (ULN).
• Berechnete oder gemessene Kreatinin-Clearance: ≥ 20 ml/Minute
• PT und PTT: ≤ 1,5 der ULN
• Serumkalium ≥ LLN
• Serummagnesium ≥ LLN
• Serumphosphat ≥ LLN

Ausschlusskriterien:

• Jede schwerwiegende medizinische Erkrankung, Laboranomalie oder psychiatrische Erkrankung oder soziale Situation, die den Probanden daran hindern würde, die Einwilligungserklärung zu unterzeichnen oder die Einhaltung der Studienmedikation und -anforderungen einschränken würde.
• Schwangere oder tierfressende Weibchen.
• Verwendung eines anderen standardmäßigen/experimentellen Anti-Myelom-Medikaments oder einer anderen Therapie.
• Bekanntermaßen positiv auf HIV oder aktive infektiöse Hepatitis Typ B oder C.
• Bekanntes angeborenes langes QT-Syndrom oder Rechtsschenkelblock + linker vorderer Hemiblock (bifaszikulärer Block).
• Screening-EKG mit einem QTc > 450 ms.
• Laufende Therapie mit Antiarrhythmika oder anderen Arzneimitteln, die zu einer QT-Verlängerung und einer kumulativen hohen Anthrazyklin-Dosis führte.
• Patient mit derzeit aktiver bösartiger Erkrankung, außer nicht-melanozytärem Hautkrebs und Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses. Bei Patienten wird nicht davon ausgegangen, dass sie an einem aktuell aktiven zweiten Malignom leiden, wenn sie die Therapie eines früheren Malignoms abgeschlossen haben, seit > 5 Jahren krankheitsfrei von früheren Malignomen sind und nach Einschätzung ihrer Ärzte ein Rückfallrisiko von weniger als 30 % besteht.
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Studienwirkstoffe zurückzuführen sind.
• Vorherige Exposition gegenüber HDACi. Patienten, die Valproinsäure ausgesetzt waren, könnten mit einer Auswaschphase von mindestens 30 Tagen in Frage kommen.
• Weniger als 30 Tage seit der vorherigen Einnahme von Antiarrhythmika der Klassen Ia, Ib und Ic