Vorinostat Plus lenalidomid och dexametason eller lenalidomid plus dexametason hos patienter med multipelt myelom som upplever biokemiskt återfall under lenalidomid underhållsbehandling (ZLd_Ld)

Inklusionskriterier:

• Ålder ≥ 18 år.
• Patienten är, enligt utredarens/utredarnas uppfattning, villig och kapabel att följa protokollkraven.
• Patienten har lämnat ett frivilligt skriftligt informerat samtycke innan ett studierelaterat förfarande som inte ingår i normal medicinsk vård utförs, med förutsättningen att samtycke kan återkallas av patienten när som helst utan att det påverkar deras framtida medicinska vård.
• Kvinnlig patient är antingen postmenopausal under 24 månader i följd eller kirurgiskt steriliserad eller samtycker till kontinuerlig avhållsamhet från heterosexuell sexuell kontakt eller villig att använda effektiv preventivmetod i 4 veckor innan studieläkemedelsterapi påbörjas, under studieläkemedelsterapi (inklusive dosavbrott) och för 4 veckor efter avslutad behandling; kvinnliga patienter som inte är gravida eller ammar; kvinna med negativt graviditetstest.
• Manlig patient samtycker till att använda en acceptabel metod för preventivmedel under studieläkemedelsterapi (inklusive dosavbrott) och i 4 veckor efter avslutad behandling.
• Patient diagnostiserad med MM baserat på standardkriterier och har mätbar sjukdom (14,15), definierad enligt följande:
• Sekretoriskt myelom: alla kvantifierbara monoklonala proteinvärden i serum (i allmänhet, men inte nödvändigtvis, större än 1 g/dL IgG M-protein och mer än 0,5 g/dL IgA M-protein), och/eller i tillämpliga fall, lätt urin- kedjeutsöndring på > 200 mg/24 timmar eller involverad fri lätt kedja (FLC) nivå > 10 mg/dl förutsatt att serum-FLC-förhållandet är onormalt;
• Icke-sekretoriskt myelom: > 30 % plasmaceller i benmärgen och minst ett plasmacytom > 2 cm, bestämt genom klinisk undersökning eller tillämpliga röntgenbilder (d.v.s. MRT eller CT-skanning).
• Patient som får Lenalidomid underhållsbehandling som en del av första linjens behandling (samtidig användning av prednison accepteras) och har upplevt ett biokemiskt återfall, med tecken på progressiv sjukdom definierad som en ökning med 25 % från lägsta svarsvärde i något eller flera av följande: Serum M-komponent (absolut ökning måste vara ≥ 0,5 g/100 ml) och/eller urin M-komponent (absolut ökning måste vara ≥ 200 mg per 24 timmar); endast hos patienter utan mätbara M-proteinnivåer i serum och urin: skillnaden mellan involverade och oinvolverade FLC-nivåer (absolut ökning måste vara > 10 mg/l) (12).
• Inga tecken på ändorganskador som kan hänföras till den underliggande plasmacellsproliferativa störningen, specifikt hyperkalcemi (serumkalcium ≥ 11,5 mg/100 ml) eller njurinsufficiens (serumkreatinin > 1,73 mmol/l), eller anemi (hemoglobinvärde på > 2 g/100 ml under den nedre normalgränsen eller ett hemoglobinvärde < 10 g/100 ml) eller benskador (lytiska lesioner, svår osteopeni eller patologiska frakturer) (11).
• Patienten har en Karnofsky prestationsstatus ≥ 60 %.
• Patienten har en förväntad livslängd > 3 månader.
• Patienten har inte aktiv infektiös hepatit typ B eller C och ingen känd HIV-infektion.
• Patienten behöver inte ha medfött långt QT-syndrom eller höger grenblock + vänster främre hemiblock (bifascikulärt block).

Screening av EKG med QTc < 450 msek.

• Patienten ska inte ta antiarytmika eller andra läkemedel som ledde till QT-förlängning och kumulativa höga doser av antracyklin.
• Patienten har ingen kliniskt signifikant sjukdom som enligt utredaren skulle öka patientens risk för toxicitet.
• Patienten har inte en för närvarande aktiv malignitet, annat än icke-melanom hudcancer och karcinom in situ i livmoderhalsen. Patienter anses inte ha en för närvarande aktiv andra malignitet om de har avslutat behandlingen för en tidigare malignitet, är sjukdomsfria från tidigare maligniteter i > 5 år och av sina läkare anses löpa mindre än 30 % risk för återfall.
• Ingen historia av allergiska reaktioner tillskrivna studiemedel.
• Ingen tidigare exponering för HDACi. Patienter som exponerats för valproinsyra kan vara berättigade med en uttvättningsperiod på minst 30 dagar.
• Mer än 30 dagar sedan tidigare klass Ia, Ib och Ic antiarytmika.
• Patienten har följande laboratorievärden inom 28 dagar före startdag 1 i cykel 1:
• Trombocytantal ≥ 75 x 109/L
• Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,0 x 109/L
• Aspartattransaminas (AST), alanintransaminas (ALT), total bilirubin: ≤ 2 x den övre normalgränsen (ULN).
• Beräknat eller uppmätt kreatininclearance: ≥ 20 ml/minut
• PT och PTT: ≤ 1,5 ULN
• Serumkalium ≥ LLN
• Serummagnesium ≥ LLN
• Serumfosfor ≥ LLN

Exklusions kriterier:

• Alla allvarliga medicinska tillstånd, laboratorieavvikelser eller psykiatrisk sjukdom eller social situation som skulle hindra försökspersonen från att underteckna formuläret för informerat samtycke eller begränsa efterlevnaden av studiemediciner och krav.
• Dräktiga eller djurmatande honor.
• Användning av någon annan samtidig standard/experimentell antimyelomläkemedel eller terapi.
• Känd positiv för HIV eller aktiv infektiös hepatit, typ B eller C.
• Känt medfödd långt QT-syndrom eller höger grenblock + vänster främre hemiblock (bifascikulärt block).
• Screening EKG med en QTc > 450 msek.
• Pågående behandling med antiarytmika eller andra läkemedel som ledde till QT-förlängning och kumulativ hög dos av antracyklin.
• Patient med aktiv malignitet, annat än icke-melanom hudcancer och karcinom in situ i livmoderhalsen. Patienter anses inte ha en för närvarande aktiv andra malignitet om de har avslutat behandlingen för en tidigare malignitet, är sjukdomsfria från tidigare maligniteter i > 5 år och av sina läkare anses löpa mindre än 30 % risk för återfall.
• Historik om allergiska reaktioner tillskrivna studiemedel.
• Tidigare exponering för HDACi. Patienter som exponerats för valproinsyra kan vara berättigade med en uttvättningsperiod på minst 30 dagar.
• Mindre än 30 dagar sedan tidigare klass Ia, Ib och Ic antiarytmika