全身性硬化症における IL1-TRAP、リロナセプト

全身性硬化症の概要

全身性強皮症（SSc）としても知られる強皮症は、皮膚に影響を与える多臓器疾患であり、より多様な場合には関節、筋肉、肺、胃腸管、腎臓などの他の組織にも影響を及ぼします。 これは、線維症が臓器機能障害に関連する疾患群の 1 つです。 線維症は、肝臓 (Lefton et al., 2009; Pinzani et al., 2005)、肺 (Frankel and Schwarz, 2009)、腎臓 (Schnaper, 2005)、および臓器への最終的な共通経路を表す、あまり一般的ではない他の臓器を含む可能性があります。機能障害。 SSc では、組織の線維化が広範囲に及んでおり、さまざまな形で皮膚、肺、消化管に関与しています。

SSc は体のほぼすべての部分に影響を与える可能性がありますが、皮膚疾患は最も一貫した臨床症状です。 皮膚疾患は通常、1 か月から数か月続く手の腫れの浮腫段階で手から始まります。 その後、皮膚は次第に厚くなり、下にある組織につながります。 びまん性皮膚 SSc (dcSSc) では、皮膚の肥厚、硬結、テザリングが通常、腕の近位方向に広がり、胴体、腹部、顔面、脚に及ぶことがあります。 限局性皮膚 SSc (lcSSc) の患者は、他の特徴的な臨床的特徴と同様に、肘の下と顔と首に限定された皮膚疾患を持っています。 SSc の皮膚病変 (びまん性および限定的な皮膚 SSc) は、深部網状真皮における線維症およびさまざまな血管周囲リンパ球浸潤を示します。

SSc は、他の複数の身体システムに影響を与えます。 最も深刻な合併症は、かなりの罹患率と死亡率を伴う dcSSc でより頻繁に見られます (Steen and Medsger, 2000)。 肺疾患は、間質性線維症または肺動脈性肺高血圧症 (PAH、lcSSc でより一般的) として現れます。 肺疾患は依然として SSc 患者の主要な死因です。 胃腸疾患は、主に運動障害に起因します。 食道と胃では、これは最も一般的に食道炎につながります。 小腸および大腸では、これが最も一般的に便秘、腸閉塞および/または栄養失調につながります。 腎疾患は主に、高血圧の加速および腎機能不全として現れる。 アンジオテンション変換酵素阻害剤は、以前は重大な死亡率をもたらしたこの症状の治療に一様に有効ではありませんが、一般的にはそうではありません。

他の重要な臨床症状には、四肢の低温誘発性血管痙攣性疾患 (レイノー現象) および指潰瘍が含まれます。 SSc はまた、心臓症状を呈する場合もあります。 心膜炎は、最も頻度の高い心臓症状です。 無症候性心膜炎は、時折発生する大量の胸水を伴うことが一般的です。 低悪性度の心筋線維症を伴う心筋の関与は比較的一般的ですが、臨床的に重要であるとは限りません (Follansbee et al., 1985)。 線維症は、最も一般的には、正常な冠状動脈を有する患者における心電図上の中隔梗塞パターンの出現として、または心室伝導遅延として現れる。 時折、心筋線維症は心不全を引き起こします。 心不整脈は、SSc 患者の約 5% に見られます。 最も一般的なのは心房または心室の異所性であり、通常、より深刻な調律障害とは関連していません。 しかし、タリウム灌流障害は心臓突然死に関連しています (Steen et al., 1996)。

SSc の現在の治療法は限られています (Steen, 2001)。 ほとんどの疾患の症状に対して、治療は主に対症療法であり、一般的に不十分です。 例外は腎疾患である強皮症腎クリーゼであり、かつては SSc 患者の主な死亡原因でしたが、多くの場合、アンギオテンシン変換酵素阻害剤でうまく治療できます。 肺合併症は現在、主要な死亡原因となっています。 シクロホスファミドは、SSc の最も致命的な合併症である間質性肺疾患 (ILD) の患者にいくらかの利益をもたらします。 ただし、SSc 関連 ILD に対するこの薬剤の影響は控えめで一過性です (Tashkin et al., 2006; Tashkin et al., 2007)。 肺動脈性肺高血圧症 (PAH) も、SSc 患者のかなりの死亡率につながります。 PAH は、エポプロスタノールやボセンタンなどの血管拡張剤に反応する可能性がありますが、反応が不完全なことが多く、死亡率は依然として高いです (Badesch et al., 2009)。 腸の運動低下はまた、かなりの罹患率および時には死亡率につながります。 食道の運動低下は、運動促進剤および制酸剤で治療されますが、しばしば成功しません。 下部腸の運動障害とその合併症は、一部の患者では適度な緩和を提供する運動促進剤と、小腸の異常増殖の場合に役立つ抗生物質で治療するのがさらに困難です. したがって、進行性の肺疾患または腸疾患に直面している SSc 患者の治療法は限られています。

SSc の顕著な特徴である皮膚線維症は、有効な治療を受けていないままです。 SSc の皮膚の変化は死亡の原因ではありませんが、かなりの罹患率を引き起こし、腸や肺で発生するものと同様の病理学的プロセスを反映している可能性があり、他の臓器系の予後や疾患の進行と高度に相関しており、スキンスコアテスト。 皮膚疾患は、生検が容易であり、臨床試験中に病理学的変化を繰り返し評価できるため、臨床試験での評価に特に関心があります (Lafyatis et al., 2009)。

SSc の効果的な治療法を見つけることの難しさの一部は、何が病因を開始するかに関する継続的な不確実性です。 3 つの主要な病態生理学的説明が進められていますが、SSc の疾患症状の原因は不明のままです。 皮膚および肺組織の顕著な病理学的変化は線維症を示し、マトリックス沈着の異常を示唆しています。 強皮症腎クリーゼ、指虚血および肺高血圧症をもたらす血管疾患は、血管内皮の機能不全を示唆する。 SSc 患者の血清中の自己抗体は、免疫機能障害と自己免疫が疾患の一因または原因である可能性を示唆しています。 さまざまな臓器のさまざまな病理学的特徴は、これらのメカニズムのそれぞれをサポートしていますが、全体的な病因においてどれが最も重要であるかは明らかにされていません.

背景: IL-1 全身性硬化症における IL-1 を遮断する理論的根拠: インフラマソームと線維症 いくつかの観察結果から、IL-1 が線維性疾患と SSc に関与していることが示唆されています。 シリカ粉塵への環境的または職業的暴露は、線維症を引き起こし (Cohen et al., 2008)、SSc に関連しています (Rustin et al., 1990)。 最近、いくつかのグループがマウスモデルで、シリカダストがインフラマソームを介して炎症と線維症を活性化することを示しました (Cassel et al., 2008; Hornung et al., 2008)。 インフラマソームの活性化は、ブレオマイシン誘発肺損傷にも寄与します (Gasse et al., 2007)。

リロナセプトは、IL-1βに結合し、細胞表面受容体との相互作用を妨げる可溶性おとり受容体として作用することにより、IL-1βシグナル伝達をブロックします。 リロナセプトは、IL-1α および IL-1 受容体アンタゴニスト (IL-1ra) にも低い親和性で結合します。

この研究におけるリロナセプトの理論的根拠 SSc は、不均一な臨床症状、疾患進行の変動性、および疾患の程度の定量化の難しさにより、治療法を開発する上で特別な問題を提示します。 疾患の進行の変動性は、誰を治療するかを決定する際に特定の課題を提示し、患者の過剰治療や非盲検試験の誤解につながります。 この病気の進行の不均一性は、臨床試験に比較的多数の患者を募集することも必要とし、その多くは自然に安定または改善する皮膚疾患を患っています (Amjadi et al., 2009)。

目的・目的

この研究では、リロナセプトの短期間のプラセボ対照臨床試験における主要な有効性結果として皮膚疾患の4遺伝子バイオマーカーを利用し、より大規模な試験の予備データを提供するように設計されています。 0日目から42日目までの4遺伝子SScバイオマーカーの皮膚スコアの変化、または最後の観察が繰り越された（LOCF）は、リラノセプト治療患者とプラセボ患者の両方で測定され、スコアが比較されます。 これらの遺伝子バイオマーカーは、将来的にそのような試験の強力な代用物を提供するはずであり、IL-1 が実際にこの疾患の線維症を引き起こすサイトカインである場合、SSc の治療法を発見するための非常に重要なスタートを提供し、初めて劇的に影響を与える可能性があります線維症。 この研究の中心的な仮説は、IL-1 阻害が比較的短期間で 4 遺伝子バイオマーカーをダウンレギュレートするということです。これは、歴史的に MRSS の変化を見るために必要と考えられているよりもはるかに短い期間です。 エントリー基準には、dcSSc の最近の発症が含まれます。これは、進行性皮膚疾患を示す可能性が最も高い集団であり、MRSS と 4 遺伝子バイオマーカーとの相関関係を示す以前の研究で調査された集団でもあるためです。

二次結果には、SSc 疾患活動性の他の検証済み測定値が含まれます。 MRSS、健康評価アンケート（HAQ）を含むSSc健康評価アンケート（SHAQ）、および臓器固有の関与のためのSSc固有の患者視覚アナログスケール（VAS）は、試験中に続きます。 いくつかの研究は、SHAQ が病気の活動性を正確に測定し、健康状態の小さな変化を検出する可能性があることを示唆しています。 この研究では、皮膚生検のマイクロアレイ分析を使用して、全体的な皮膚遺伝子発現に対するリロナセプトの効果もテストします。 さらに、SSc 疾患活動性の血清バイオマーカー (COMP、THS-1、IFI44) とインフラマソーム活性化のバイオマーカー (CRP) が、治療の前後に検査されます。 0日目から52日目までのMRSSスコア、SHAQスコア、皮膚筋線維芽細胞スコア、遺伝子発現、CRP、および血清バイオマーカーの変化を、リラノセプト治療患者とプラセボ治療患者の間で比較します。