IL1-TRAP, Rilonacept, en Esclerosis Sistémica

Descripción general de la esclerosis sistémica

La esclerodermia, también conocida como esclerosis sistémica (SSc), es una enfermedad multisistémica que afecta a la piel y, de manera más variable, a otros tejidos, incluidos comúnmente las articulaciones, los músculos, los pulmones, el tracto gastrointestinal y los riñones. Es una de un grupo de enfermedades en las que la fibrosis se asocia con disfunción orgánica. La fibrosis puede afectar al hígado (Lefton et al., 2009; Pinzani et al., 2005), los pulmones (Frankel y Schwarz, 2009), los riñones (Schnaper, 2005) y, con menor frecuencia, a otros órganos, lo que representa una vía final común hacia la disfunción. En la SSc, la fibrosis tisular está muy extendida y afecta de forma variable a la piel, los pulmones y el tracto gastrointestinal.

Aunque la SSc puede afectar casi cualquier parte del cuerpo, la enfermedad de la piel es la manifestación clínica más constante. La enfermedad de la piel generalmente comienza en las manos con una fase edematosa de hinchazón de la mano que dura de uno a varios meses. Luego, la piel se espesa progresivamente y se une a los tejidos subyacentes. En la SSc cutánea difusa (dcSSc), el engrosamiento de la piel, la induración y el anclaje suelen extenderse proximalmente hacia arriba del brazo y pueden afectar el torso, el abdomen, la cara y las piernas. Los pacientes con SSc cutánea limitada (lcSSc) tienen enfermedad de la piel limitada por debajo del codo y la cara y el cuello, así como otras manifestaciones clínicas características. La patología cutánea de la SSc (SSc cutánea difusa y limitada) muestra fibrosis e infiltración perivascular variable de linfocitos en la dermis reticular profunda.

SSc afecta a muchos otros sistemas del cuerpo. Las complicaciones más graves se observan con mayor frecuencia en dcSSc con una morbilidad y mortalidad considerables (Steen y Medsger, 2000). La enfermedad pulmonar se manifiesta como fibrosis intersticial o hipertensión arterial pulmonar (PAH, más común en lcSSc). La enfermedad pulmonar sigue siendo la principal causa de muerte entre los pacientes con SSc. La enfermedad gastrointestinal se debe principalmente a la dismotilidad. En el esófago y el estómago, esto conduce con mayor frecuencia a la esofagitis. En el intestino delgado y grueso, esto suele provocar estreñimiento, obstrucción intestinal y/o desnutrición. La enfermedad renal se manifiesta principalmente como hipertensión acelerada e insuficiencia renal. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensión son generalmente, aunque no uniformemente, efectivos para tratar esta manifestación, que anteriormente conducía a una mortalidad significativa.

Otras manifestaciones clínicas importantes incluyen enfermedad vasoespástica inducida por frío en las extremidades (fenómeno de Raynaud) y úlceras digitales. SSc también puede tener manifestaciones cardíacas. La pericarditis es la manifestación cardiaca más frecuente. La pericarditis subclínica es común y ocasionalmente se desarrollan grandes derrames. La afectación miocárdica con fibrosis miocárdica de bajo grado es relativamente común, pero no suele tener importancia clínica (Follansbee et al., 1985). La fibrosis se manifiesta más comúnmente como la aparición de un patrón de infarto septal en el ECG en pacientes con arterias coronarias normales, o como retrasos en la conducción ventricular. Ocasionalmente, la fibrosis miocárdica conduce a insuficiencia cardíaca. Se observan arritmias cardíacas en ~5% de los pacientes con SSc. Los más comunes son la ectopia auricular o ventricular, generalmente no asociada con alteraciones del ritmo más graves. Sin embargo, los defectos de perfusión de talio se asocian con muerte cardíaca súbita (Steen et al., 1996).

El tratamiento actual para la SSc es limitado (Steen, 2001). Para la mayoría de las manifestaciones de la enfermedad, el tratamiento es principalmente sintomático y generalmente inadecuado. La excepción es la enfermedad renal, la crisis renal de esclerodermia, que alguna vez fue una de las principales causas de mortalidad en pacientes con SSc, a menudo puede tratarse con éxito con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Las complicaciones pulmonares representan ahora la principal causa de mortalidad. La ciclofosfamida proporciona algún beneficio en pacientes con enfermedad pulmonar intersticial (EPI), la complicación más letal de la SSc. Sin embargo, el efecto de este fármaco sobre la ILD relacionada con la SSc es modesto y transitorio (Tashkin et al., 2006; Tashkin et al., 2007). La hipertensión arterial pulmonar (HAP) también conduce a una mortalidad considerable en pacientes con SSc. La PAH puede responder a los vasodilatadores como el epoprostanol y el bosentán, pero con frecuencia las respuestas son incompletas y la mortalidad sigue siendo alta (Badesch et al., 2009) . La hipomotilidad intestinal también conduce a una morbilidad considerable ya veces a la mortalidad. La hipomotilidad esofágica se trata, a menudo sin éxito, con agentes promotores de la motilidad y bloqueadores de ácido. La dismotilidad del intestino inferior y sus complicaciones son aún más difíciles de tratar con agentes que promueven la motilidad que proporcionan un alivio modesto en algunos pacientes y antibióticos que ayudan en los casos de crecimiento excesivo del intestino delgado. Por lo tanto, existen alternativas terapéuticas limitadas para los pacientes con SSc que se enfrentan a una enfermedad pulmonar o intestinal progresiva.

La fibrosis cutánea, la característica distintiva de la SSc, permanece sin un tratamiento eficaz. Aunque los cambios en la piel en la SSc no son una causa de mortalidad, causan una morbilidad considerable, pueden reflejar procesos patológicos similares a los que ocurren en el intestino y los pulmones, se correlacionan altamente con el pronóstico y la progresión de la enfermedad en otros sistemas de órganos, y pueden evaluarse de manera reproducible mediante prueba de puntuación de la piel. La enfermedad de la piel es de particular interés para la evaluación en ensayos clínicos, ya que es fácil realizar una biopsia y, por lo tanto, puede evaluarse repetidamente en busca de cambios patológicos durante los ensayos clínicos (Lafyatis et al., 2009).

Parte de la dificultad para encontrar tratamientos efectivos para la SSc ha sido la continua incertidumbre con respecto a qué inicia la patogénesis. La causa de las manifestaciones de la enfermedad en SSc sigue siendo oscura, aunque se han propuesto tres explicaciones fisiopatológicas principales. Los cambios patológicos prominentes en los tejidos dérmicos y pulmonares muestran fibrosis, lo que sugiere anomalías en el depósito de matriz. La enfermedad vascular, que resulta en crisis renal de esclerodermia, isquemia digital e hipertensión pulmonar sugiere disfunción del endotelio vascular. Los autoanticuerpos en el suero de pacientes con SSc sugieren que la disfunción inmunitaria y la autoinmunidad pueden contribuir o causar la enfermedad. Las diferentes características patológicas en diferentes órganos han brindado apoyo para cada uno de estos mecanismos, pero no han aclarado cuál es el más importante en la patogenia general.

Antecedentes: IL-1 Justificación para bloquear IL-1 en la esclerosis sistémica: el inflamasoma y la fibrosis Varias observaciones han implicado a la IL-1 en enfermedades fibróticas y SSc. La exposición ambiental u ocupacional al polvo de sílice provoca fibrosis (Cohen et al., 2008) y se ha asociado con SSc (Rustin et al., 1990). Recientemente, varios grupos han demostrado en modelos murinos que el polvo de sílice activa la inflamación y la fibrosis a través del inflamasoma (Cassel et al., 2008; Hornung et al., 2008). La activación del inflamasoma también contribuye a la lesión pulmonar inducida por bleomicina (Gasse et al., 2007).

Rilonacept bloquea la señalización de IL-1β al actuar como un receptor señuelo soluble que se une a IL-1β y evita su interacción con los receptores de la superficie celular. Rilonacept también se une a la IL-1α y al antagonista del receptor de IL-1 (IL-1ra) con afinidad reducida.

Justificación de Rilonacept En este estudio La SSc presenta problemas especiales para desarrollar terapias debido a la presentación clínica heterogénea, la variabilidad de la progresión de la enfermedad y la dificultad para cuantificar la extensión de la enfermedad. La variabilidad de la progresión de la enfermedad presenta desafíos particulares para decidir a quién tratar, lo que lleva a un tratamiento excesivo de los pacientes, así como a una interpretación errónea de los ensayos abiertos. Esta heterogeneidad de la progresión de la enfermedad también ha requerido el reclutamiento de un número relativamente grande de pacientes en ensayos clínicos, muchos con enfermedades de la piel que se estabilizarán o mejorarán espontáneamente (Amjadi et al., 2009).

Propósito/Objetivos

Este estudio utilizará un biomarcador de 4 genes de enfermedades de la piel como el principal resultado de eficacia en un ensayo clínico de rilonacept controlado con placebo de corta duración, diseñado para proporcionar datos preliminares para un ensayo más amplio. El cambio en la puntuación cutánea del biomarcador SSc de 4 genes desde el día 0 hasta el día 42 o la última observación realizada (LOCF) se medirá tanto en pacientes tratados con rilanocept como en pacientes con placebo y se compararán las puntuaciones. Estos biomarcadores genéticos deberían proporcionar un fuerte sustituto para tales ensayos en el futuro y, si la IL-1 es de hecho la citocina que conduce a la fibrosis en esta enfermedad, proporcionar un comienzo muy significativo para encontrar un tratamiento para la SSc que, por primera vez, podría afectar drásticamente fibrosis. Una hipótesis central de este estudio es que la inhibición de IL-1 regulará a la baja el biomarcador de 4 genes durante un período de tiempo relativamente corto, mucho más corto de lo que históricamente se creía necesario para ver cambios en el MRSS. Los criterios de entrada incluirán la aparición reciente de dcSSc, ya que esta es la población con mayor probabilidad de mostrar una enfermedad cutánea progresiva y también la población examinada en estudios anteriores que muestran correlaciones entre MRSS y el biomarcador de 4 genes.

Los resultados secundarios incluirán otras medidas validadas de la actividad de la enfermedad de SSc. Durante el ensayo se seguirá el MRSS, el cuestionario de evaluación de la salud de la SSc (SHAQ), que incluye el cuestionario de evaluación de la salud (HAQ) y una escala analógica visual del paciente (VAS) específica de la SSc para la afectación específica de órganos. Varios estudios sugieren que el SHAQ mide con precisión la actividad de la enfermedad y puede detectar cambios más pequeños en el estado de salud. Este estudio también evaluará el efecto de rilonacept en la expresión génica global de la piel mediante análisis de micromatrices de biopsias de piel. Además, los biomarcadores séricos de la actividad de la enfermedad SSc (COMP, THS-1 e IFI44) y un biomarcador de activación del inflamasoma (CRP) se evaluarán antes y después del tratamiento. Se comparará el cambio en la puntuación MRSS, la puntuación SHAQ, la puntuación de miofibroblastos cutáneos, la expresión génica, la CRP y los biomarcadores séricos desde el día 0 hasta el día 52 entre los pacientes tratados con rilanocept y los pacientes tratados con placebo.