IL1-TRAP, Rilonacept, nella sclerosi sistemica

Panoramica sulla sclerosi sistemica

La sclerodermia, nota anche come sclerosi sistemica (SSc), è una malattia multisistemica che colpisce la pelle e, in modo più variabile, altri tessuti, tra cui comunemente articolazioni, muscoli, polmoni, tratto gastrointestinale e reni. Fa parte di un gruppo di malattie in cui la fibrosi è associata a disfunzione d'organo. La fibrosi può coinvolgere il fegato (Lefton et al., 2009; Pinzani et al., 2005), il polmone (Frankel e Schwarz, 2009), i reni (Schnaper, 2005) e meno comunemente altri organi, rappresentando un percorso finale comune verso l'organo disfunzione. Nella SSc la fibrosi tissutale è diffusa, interessando in modo variabile cute, polmoni e tratto gastrointestinale.

Sebbene la SSc possa colpire quasi ogni parte del corpo, la malattia della pelle è la manifestazione clinica più consistente. La malattia della pelle inizia tipicamente nelle mani con una fase edematosa di gonfiore delle mani che dura da uno a diversi mesi. La pelle quindi si ispessisce progressivamente e si lega ai tessuti sottostanti. Nella SSc cutanea diffusa (dcSSc), l'ispessimento cutaneo, l'indurimento e il tethering tipicamente si estendono prossimalmente fino al braccio e possono coinvolgere il tronco, l'addome, il viso e le gambe. I pazienti con SSc cutanea limitata (lcSSc) hanno una malattia della pelle limitata al di sotto del gomito, del viso e del collo, oltre ad altre caratteristiche cliniche. La patologia cutanea della SSc (SSc cutanea diffusa e limitata) mostra fibrosi e infiltrazione linfocitaria perivascolare variabile nel derma reticolare profondo.

SSc colpisce molti altri sistemi del corpo. Le complicanze più gravi sono osservate più frequentemente nella dcSSc con notevole morbilità e mortalità (Steen e Medsger, 2000). La malattia polmonare si manifesta come fibrosi interstiziale o ipertensione arteriosa polmonare (PAH, più comune nella lcSSc). La malattia polmonare rimane la principale causa di morte tra i pazienti con SSc. La malattia gastrointestinale deriva principalmente dalla dismotilità. Nell'esofago e nello stomaco questo porta più comunemente all'esofagite. Nell'intestino tenue e crasso questo porta più comunemente a costipazione, occlusione intestinale e/o malnutrizione. La malattia renale si manifesta principalmente come ipertensione accelerata e insufficienza renale. Gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensione sono generalmente, sebbene non uniformemente, efficaci per il trattamento di questa manifestazione, che in precedenza portava a una mortalità significativa.

Altre importanti manifestazioni cliniche includono la malattia vasospastica indotta dal freddo alle estremità (fenomeno di Raynaud) e le ulcere digitali. La SSc può anche avere manifestazioni cardiache. La pericardite è la manifestazione cardiaca più frequente. La pericardite subclinica è comune con grandi versamenti che si sviluppano occasionalmente. Il coinvolgimento miocardico con fibrosi miocardica di basso grado è relativamente comune, ma non frequentemente di importanza clinica (Follansbee et al., 1985). La fibrosi si manifesta più comunemente come la comparsa di un pattern di infarto del setto all'ECG in pazienti con arterie coronarie normali o come ritardi nella conduzione ventricolare. Occasionalmente la fibrosi miocardica porta allo scompenso cardiaco. Le aritmie cardiache sono osservate in circa il 5% dei pazienti con SSc. I più comuni sono l'ectopia atriale o ventricolare, generalmente non associata a disturbi del ritmo più gravi. Tuttavia, i difetti di perfusione del tallio sono associati a morte cardiaca improvvisa (Steen et al., 1996).

L'attuale trattamento per SSc è limitato (Steen, 2001). Per la maggior parte delle manifestazioni patologiche il trattamento è principalmente sintomatico e generalmente inadeguato. L'eccezione è la malattia renale, la crisi renale da sclerodermia, una volta una delle principali cause di mortalità nei pazienti con SSc, può spesso essere trattata con successo con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina. Le complicanze polmonari rappresentano oggi la principale causa di mortalità. La ciclofosfamide fornisce alcuni benefici nei pazienti con malattia polmonare interstiziale (ILD), la complicanza più letale della SSc. Tuttavia, l'effetto di questo agente sulla ILD associata a SSc è modesto e transitorio (Tashkin et al., 2006; Tashkin et al., 2007). Anche l'ipertensione arteriosa polmonare (PAH) porta a una considerevole mortalità nei pazienti con SSc. La PAH può rispondere ai vasodilatatori come l'epoprostanolo e il bosentan, ma spesso le risposte sono incomplete e la mortalità è ancora elevata (Badesch et al., 2009). L'ipomotilità intestinale comporta anche una considerevole morbilità e talvolta mortalità. L'ipomotilità esofagea viene trattata, spesso senza successo, con agenti che favoriscono la motilità e bloccano l'acidità. La dismotilità dell'intestino inferiore e le sue complicanze sono ancora più difficili da trattare con agenti pro-motilità che forniscono un modesto sollievo in alcuni pazienti e antibiotici che aiutano nei casi di crescita eccessiva dell'intestino tenue. Quindi ci sono alternative terapeutiche limitate per i pazienti con SSc che devono affrontare malattie polmonari o intestinali progressive.

La fibrosi cutanea, la caratteristica distintiva della SSc, rimane senza un trattamento efficace. Sebbene i cambiamenti della pelle nella SSc non siano una causa di mortalità, causano una considerevole morbilità, possono riflettere processi patologici simili a quelli che si verificano nell'intestino e nei polmoni, sono altamente correlati con la prognosi e la progressione della malattia in altri sistemi di organi e possono essere valutati in modo riproducibile da test del punteggio della pelle. La malattia della pelle è di particolare interesse per la valutazione negli studi clinici poiché è facilmente biopsia e può quindi essere valutata ripetutamente per i cambiamenti patologici durante gli studi clinici (Lafyatis et al., 2009).

Parte della difficoltà nel trovare trattamenti efficaci per la SSc è stata una continua incertezza riguardo a ciò che avvia la patogenesi. La causa delle manifestazioni della malattia nella SSc rimane oscura, sebbene siano state avanzate tre principali spiegazioni fisiopatologiche. Cambiamenti patologici prominenti nei tessuti dermici e polmonari mostrano fibrosi, suggerendo anomalie nella deposizione della matrice. Malattia vascolare, con conseguente crisi renale sclerodermica, ischemia digitale e ipertensione polmonare suggerisce una disfunzione dell'endotelio vascolare. Gli autoanticorpi nei sieri dei pazienti con SSc suggeriscono che la disfunzione immunitaria e l'autoimmunità possono contribuire o causare la malattia. Le diverse caratteristiche patologiche nei diversi organi hanno fornito supporto per ciascuno di questi meccanismi, ma non chiarito quale sia il più importante nella patogenesi complessiva.

Contesto: IL-1 Razionale per bloccare l'IL-1 nella sclerosi sistemica: l'inflammasoma e la fibrosi Diverse osservazioni hanno implicato l'IL-1 nelle malattie fibrotiche e nella SSc. L'esposizione ambientale o professionale alla polvere di silice porta alla fibrosi (Cohen et al., 2008) ed è stata associata alla SSc (Rustin et al., 1990). Recentemente, diversi gruppi hanno dimostrato in modelli murini che la polvere di silice attiva l'infiammazione e la fibrosi attraverso l'inflammasoma (Cassel et al., 2008; Hornung et al., 2008). L'attivazione dell'inflammasoma contribuisce anche al danno polmonare indotto dalla bleomicina (Gasse et al., 2007).

Rilonacept blocca la segnalazione di IL-1β agendo come un recettore esca solubile che lega IL-1β e ne impedisce l'interazione con i recettori della superficie cellulare. Rilonacept si lega anche all'IL-1α e all'antagonista del recettore dell'IL-1 (IL-1ra) con ridotta affinità.

Razionale per Rilonacept In questo studio SSc presenta particolari problemi per lo sviluppo di terapie a causa della presentazione clinica eterogenea, della variabilità della progressione della malattia e della difficoltà di quantificare l'estensione della malattia. La variabilità della progressione della malattia presenta sfide particolari per decidere chi trattare, portando a un trattamento eccessivo dei pazienti e all'errata interpretazione degli studi in aperto. Questa eterogeneità della progressione della malattia ha anche richiesto il reclutamento di un numero relativamente elevato di pazienti negli studi clinici, molti con malattie della pelle che si stabilizzeranno o miglioreranno spontaneamente (Amjadi et al., 2009).

Scopo/Obiettivi

Questo studio utilizzerà un biomarcatore a 4 geni della malattia della pelle come risultato primario di efficacia in uno studio clinico di breve durata controllato con placebo su rilonacept, progettato per fornire dati preliminari per uno studio più ampio. La variazione del punteggio cutaneo del biomarcatore SSc a 4 geni dal giorno 0 al giorno 42 o l'ultima osservazione riportata (LOCF) sarà misurata sia nei pazienti trattati con rilanocept sia nei pazienti trattati con placebo e i punteggi saranno confrontati. Questi biomarcatori genetici dovrebbero fornire un forte surrogato per tali studi in futuro e, se IL-1 è davvero la citochina che porta alla fibrosi in questa malattia, fornire un inizio molto significativo per trovare una terapia per SSc che per la prima volta potrebbe influenzare notevolmente fibrosi. Un'ipotesi centrale di questo studio è che l'inibizione dell'IL-1 sottoregola il biomarcatore del gene 4 in un periodo di tempo relativamente breve, molto più breve di quanto storicamente si ritenesse necessario per vedere i cambiamenti nell'MRSS. I criteri di ammissione includeranno la recente insorgenza di dcSSc in quanto questa è la popolazione con maggiori probabilità di mostrare una malattia cutanea progressiva e anche la popolazione esaminata in studi precedenti che mostrano correlazioni tra MRSS e il biomarcatore a 4 geni.

Gli esiti secondari includeranno altre misure convalidate dell'attività della malattia SSc. MRSS, questionario di valutazione della salute della SSc (SHAQ), che include il questionario di valutazione della salute (HAQ) e una scala analogica visiva del paziente (VAS) specifica per la SSc per il coinvolgimento specifico dell'organo saranno seguiti durante lo studio. Diversi studi suggeriscono che lo SHAQ misura accuratamente l'attività della malattia e può rilevare piccoli cambiamenti nello stato di salute. Questo studio testerà anche l'effetto di rilonacept sull'espressione genica globale della pelle utilizzando analisi di microarray di biopsie cutanee. Inoltre, i biomarcatori sierici dell'attività della malattia da SSc (COMP, THS-1 e IFI44) e un biomarcatore dell'attivazione dell'inflammasoma (CRP) saranno testati prima e dopo il trattamento. La variazione del punteggio MRSS, del punteggio SHAQ, del punteggio dei miofibroblasti cutanei, dell'espressione genica, della PCR e dei biomarcatori sierici dal giorno 0 al giorno 52 sarà confrontata tra i pazienti trattati con rilanocept e i pazienti trattati con placebo.