IL1-TRAP, Rilonacept, bij systemische sclerose

Overzicht van systemische sclerose

Sclerodermie, ook bekend als systemische sclerose (SSc), is een multisysteemaandoening die de huid aantast en, meer variabel, andere weefsels, waaronder gewoonlijk gewrichten, spieren, longen, het maagdarmkanaal en de nieren. Het behoort tot een groep ziekten waarbij fibrose gepaard gaat met orgaandisfunctie. Fibrose kan betrekking hebben op de lever (Lefton et al., 2009; Pinzani et al., 2005), longen (Frankel en Schwarz, 2009), nieren (Schnaper, 2005) en minder vaak andere organen, die een laatste gemeenschappelijke weg naar orgaanvorming vertegenwoordigen. disfunctie. Bij SSc is weefselfibrose wijdverbreid, variërend van huid, longen en het maagdarmkanaal.

Hoewel SSc bijna elk deel van het lichaam kan aantasten, is huidziekte de meest consistente klinische manifestatie. Huidziekte begint meestal in de handen met een oedemateuze fase van handzwelling die een tot enkele maanden duurt. De huid wordt dan geleidelijk dikker en bindt zich vast aan onderliggende weefsels. Bij diffuse cutane SSc (dcSSc) strekken huidverdikking, verharding en tethering zich meestal proximaal langs de arm uit en kunnen de romp, de buik, het gezicht en de benen omvatten. Patiënten met beperkte cutane SSc (lcSSc) hebben een huidaandoening die beperkt is tot onder de elleboog en het gezicht en de nek, evenals andere kenmerkende klinische kenmerken. SSc huidpathologie (diffuse en beperkte cutane SSc) toont fibrose en variabele perivasculaire lymfocytinfiltratie in de diepe reticulaire dermis.

SSc beïnvloedt meerdere andere lichaamssystemen. De meeste ernstige complicaties worden vaker gezien bij dcSSc met aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit (Steen en Medsger, 2000). Longziekte manifesteert zich als interstitiële fibrose of pulmonale arteriële hypertensie (PAH, vaker voor bij lcSSc). Longziekte blijft de belangrijkste doodsoorzaak onder SSc-patiënten. Gastro-intestinale aandoeningen zijn voornamelijk het gevolg van dysmotiliteit. In de slokdarm en maag leidt dit meestal tot oesofagitis. In de dunne en dikke darm leidt dit meestal tot constipatie, darmobstructie en/of ondervoeding. Nierziekte manifesteert zich voornamelijk als versnelde hypertensie en nierinsufficiëntie. Angiotensie-converterende enzymremmers zijn over het algemeen, hoewel niet uniform, effectief voor de behandeling van deze manifestatie, die eerder tot significante mortaliteit leidde.

Andere belangrijke klinische verschijnselen zijn onder meer door kou veroorzaakte vasospastische ziekte in extremiteiten (fenomeen van Raynaud) en digitale zweren. SSc kan ook cardiale manifestaties hebben. Pericarditis is de meest voorkomende cardiale manifestatie. Subklinische pericarditis komt vaak voor met af en toe grote effusies. Betrokkenheid van het myocard met laaggradige myocardfibrose komt relatief vaak voor, maar is niet vaak van klinisch belang (Follansbee et al., 1985). Fibrose manifesteert zich meestal als het verschijnen van een septuminfarctpatroon op ECG bij patiënten met normale kransslagaders, of als ventriculaire geleidingsvertragingen. Af en toe leidt myocardiale fibrose tot hartfalen. Hartritmestoornissen worden gezien bij ~ 5% van de patiënten met SSc. De meest voorkomende zijn atriale of ventriculaire ectopie, meestal niet geassocieerd met ernstigere ritmestoornissen. Thalliumperfusiedefecten worden echter in verband gebracht met plotselinge hartdood (Steen et al., 1996).

De huidige behandeling van SSc is beperkt (Steen, 2001). Voor de meeste ziekteverschijnselen is de behandeling voornamelijk symptomatisch en over het algemeen ontoereikend. De uitzondering is nierziekte, sclerodermie niercrisis, ooit een belangrijke doodsoorzaak bij SSc-patiënten, kan vaak met succes worden behandeld met angiotensine-converterend-enzymremmers. Longcomplicaties vormen nu de belangrijkste doodsoorzaak. Cyclofosfamide biedt enig voordeel bij patiënten met interstitiële longziekte (ILD), de meest dodelijke complicatie van SSc. Het effect van dit middel op SSc-geassocieerde ILD is echter bescheiden en van voorbijgaande aard (Tashkin et al., 2006; Tashkin et al., 2007). Pulmonale arteriële hypertensie (PAH) leidt ook tot aanzienlijke mortaliteit bij SSc-patiënten. PAH kan reageren op vasodilatatoren zoals epoprostanol en bosentan, maar de respons is vaak onvolledig en de mortaliteit is nog steeds hoog (Badesch et al., 2009). Darmhypomotiliteit leidt ook tot aanzienlijke morbiditeit en soms mortaliteit. Oesofageale hypomotiliteit wordt, vaak zonder succes, behandeld met promotiliteit en zuurblokkerende middelen. Dysmotiliteit van de onderste darm en de complicaties ervan zijn zelfs nog moeilijker te behandelen met pro-motiliteitsmiddelen die bij sommige patiënten een bescheiden verlichting bieden en antibiotica die helpen bij overgroei van de dunne darm. Er zijn dus beperkte therapeutische alternatieven voor SSc-patiënten die worden geconfronteerd met progressieve long- of darmaandoeningen.

Huidfibrose, het kenmerkende kenmerk van SSc, blijft zonder effectieve behandeling. Hoewel huidveranderingen in SSc geen doodsoorzaak zijn, veroorzaken ze aanzienlijke morbiditeit, kunnen ze pathologische processen weerspiegelen die vergelijkbaar zijn met die in de darmen en longen, correleren ze sterk met de prognose en ziekteprogressie in andere orgaansystemen, en kunnen ze reproduceerbaar worden beoordeeld door huidscore testen. Huidziekte is van bijzonder belang voor evaluatie in klinische onderzoeken, aangezien er gemakkelijk een biopsie van kan worden gemaakt en dus herhaaldelijk kan worden beoordeeld op pathologische veranderingen tijdens klinische onderzoeken (Lafyatis et al., 2009).

Een deel van de moeilijkheid bij het vinden van effectieve behandelingen voor SSc is een voortdurende onzekerheid over wat de pathogenese initieert. De oorzaak van ziekteverschijnselen bij SSc blijft onduidelijk, hoewel er drie belangrijke pathofysiologische verklaringen naar voren zijn gebracht. Prominente pathologische veranderingen in huid- en longweefsels tonen fibrose, wat wijst op afwijkingen in matrixafzetting. Vaatziekte, resulterend in sclerodermie, niercrisis, digitale ischemie en pulmonale hypertensie, duidt op disfunctie van het vasculaire endotheel. Auto-antilichamen in sera van SSc-patiënten suggereren dat immuundisfunctie en auto-immuniteit kunnen bijdragen aan ziekte of deze kunnen veroorzaken. De verschillende pathologische kenmerken in verschillende organen hebben elk van deze mechanismen ondersteund, maar het is niet opgehelderd wat het belangrijkste is in de algehele pathogenese.

Achtergrond: IL-1 Rationale voor het blokkeren van IL-1 bij systemische sclerose: het ontstekingsmasker en fibrose Verschillende waarnemingen hebben IL-1 in verband gebracht met fibrotische ziekten en SSc. Omgevings- of beroepsmatige blootstelling aan silicastof leidt tot fibrose (Cohen et al., 2008) en is in verband gebracht met SSc (Rustin et al., 1990). Onlangs hebben verschillende groepen in muizenmodellen aangetoond dat silicastof ontsteking en fibrose activeert via het ontstekingsmasker (Cassel et al., 2008; Hornung et al., 2008). Activering van het ontstekingsmasker draagt ​​ook bij aan door bleomycine geïnduceerde longbeschadiging (Gasse et al., 2007).

Rilonacept blokkeert IL-1β-signalering door te werken als een oplosbare lokreceptor die IL-1β bindt en de interactie ervan met celoppervlakreceptoren verhindert. Rilonacept bindt ook IL-1α en IL-1-receptorantagonist (IL-1ra) met verminderde affiniteit.

Reden voor Rilonacept In deze studie levert SSc speciale problemen op bij het ontwikkelen van therapieën vanwege de heterogene klinische presentatie, de variabiliteit van ziekteprogressie en de moeilijkheid om de omvang van de ziekte te kwantificeren. De variabiliteit van de ziekteprogressie vormt een bijzondere uitdaging om te beslissen wie te behandelen, wat leidt tot overbehandeling van patiënten en tot een verkeerde interpretatie van open-label onderzoeken. Deze heterogeniteit van ziekteprogressie vereiste ook de rekrutering van relatief grote aantallen patiënten voor klinische onderzoeken, waarvan vele met een huidaandoening die spontaan zal stabiliseren of verbeteren (Amjadi et al., 2009).

Doel/doelstellingen

Deze studie zal gebruik maken van een 4-genen biomarker van huidziekte als het primaire resultaat van werkzaamheid in een kortdurende, placebogecontroleerde klinische studie van rilonacept, ontworpen om voorlopige gegevens te verschaffen voor een grotere studie. De verandering in 4-gen SSc-biomarker huidscore van dag 0 tot dag 42 of laatste waarneming overgedragen (LOCF) zal worden gemeten bij zowel met rilanocept behandelde patiënten als bij placebopatiënten en de scores zullen worden vergeleken. Deze gen-biomarkers zouden in de toekomst een sterk surrogaat moeten zijn voor dergelijke onderzoeken en, als IL-1 inderdaad de cytokine is die leidt tot fibrose bij deze ziekte, een zeer belangrijke start bieden voor het vinden van een therapeutisch middel voor SSc dat voor het eerst een dramatische invloed zou kunnen hebben op fibrose. Een centrale hypothese van deze studie is dat IL-1-remming de 4-gen biomarker in relatief korte tijd zal downreguleren, veel korter dan historisch gezien nodig wordt geacht om veranderingen in de MRSS te zien. Toelatingscriteria zijn onder meer het recente begin van dcSSc, aangezien dit de populatie is die het meest waarschijnlijk progressieve huidziekte zal vertonen en ook de populatie die in eerdere onderzoeken is onderzocht en correlaties aantoont tussen MRSS en de 4-gen biomarker.

Secundaire uitkomsten omvatten andere gevalideerde metingen van SSc-ziekteactiviteit. MRSS, SSc gezondheidsbeoordelingsvragenlijst (SHAQ), die de gezondheidsbeoordelingsvragenlijst (HAQ) en een SSc-specifieke, patiënt visueel analoge schaal (VAS) voor orgaanspecifieke betrokkenheid omvat, zal tijdens het onderzoek worden gevolgd. Verschillende onderzoeken suggereren dat de SHAQ de ziekteactiviteit nauwkeurig meet en kleinere veranderingen in de gezondheidsstatus kan detecteren. Deze studie zal ook het effect van rilonacept op de globale genexpressie van de huid testen met behulp van microarray-analyses van huidbiopten. Daarnaast zullen serumbiomarkers van SSc-ziekteactiviteit (COMP, THS-1 en IFI44) en een biomarker van inflammasoomactivatie (CRP) getest worden voor en na de behandeling. De verandering in MRSS-score, SHAQ-score, myofibroblastscore van de huid, genexpressie, CRP en serumbiomarkers van dag 0 tot dag 52 zal worden vergeleken tussen de met rilanocept behandelde patiënten en de met placebo behandelde patiënten.