IL1-TRAP, Rilonacept, ved systemisk sklerose

Oversigt over systemisk sklerose

Sklerodermi, også kendt som systemisk sklerose (SSc), er en multisystemsygdom, der påvirker huden og mere varierende andre væv, som almindeligvis omfatter led, muskler, lunger, mave-tarmkanalen og nyrer. Det er en af ​​en gruppe af sygdomme, hvor fibrose er forbundet med organdysfunktion. Fibrose kan involvere leveren (Lefton et al., 2009; Pinzani et al., 2005), lungerne (Frankel og Schwarz, 2009), nyrerne (Schnaper, 2005) og mindre almindeligt andre organer, hvilket repræsenterer en sidste fælles vej til organ dysfunktion. I SSc væv er fibrose udbredt, varierende involverer hud, lunger og mave-tarmkanalen.

Selvom SSc kan påvirke næsten alle dele af kroppen, er hudsygdom den mest konsekvente kliniske manifestation. Hudsygdomme starter typisk i hænderne med en ødematøs fase af hævelse af hånden, der varer en til flere måneder. Huden bliver derefter gradvis tykkere og binder sig til underliggende væv. Ved diffus kutan SSc (dcSSc) strækker hudfortykkelse, induration og tøjring sig typisk proksimalt op ad armen og kan involvere torso, mave, ansigt og ben. Patienter med begrænset kutan SSc (lcSSc) har hudsygdom begrænset til under albuen og ansigt og hals samt andre karakteristiske kliniske træk. SSc hudpatologi (diffus og begrænset kutan SSc) viser fibrose og variabel perivaskulær lymfocytinfiltration i den dybe retikulære dermis.

SSc påvirker flere andre kropssystemer. De mest alvorlige komplikationer ses hyppigere i dcSSc med betydelig morbiditet og dødelighed (Steen og Medsger, 2000). Lungesygdom manifesterer sig som interstitiel fibrose eller pulmonal arteriel hypertension (PAH, mere almindelig ved lcSSc). Lungesygdomme er fortsat den hyppigste dødsårsag blandt SSc-patienter. Gastrointestinal sygdom skyldes primært dysmotilitet. I spiserøret og maven fører dette oftest til esophagitis. I tynd- og tyktarmen fører dette oftest til forstoppelse, tarmobstruktion og/eller underernæring. Nyresygdom viser sig primært som accelereret hypertension og nyreinsufficiens. Angiotensionskonverterende enzymhæmmere er generelt, men ikke ensartet effektive til behandling af denne manifestation, som tidligere førte til betydelig dødelighed.

Andre vigtige kliniske manifestationer omfatter kulde-induceret vasospastisk sygdom i ekstremiteter (Raynauds fænomen) og digitale sår. SSc kan også have hjertemanifestationer. Perikarditis er den hyppigste hjertemanifestation. Subklinisk pericarditis er almindelig med store effusioner, der udvikler sig lejlighedsvis. Myokardiepåvirkning med lavgradig myokardiefibrose er relativt almindelig, men ikke ofte af klinisk betydning (Follansbee et al., 1985). Fibrose manifesterer sig oftest som forekomsten af ​​et septuminfarktmønster på EKG hos patienter med normale kranspulsårer eller som ventrikulære ledningsforsinkelser. Lejlighedsvis fører myokardiefibrose til hjertesvigt. Hjertearytmier ses hos ~5% af patienter med SSc. Mest almindelig er atriel eller ventrikulær ektopi, generelt ikke forbundet med mere alvorlige rytmeforstyrrelser. Imidlertid er thalliumperfusionsdefekter forbundet med pludselig hjertedød (Steen et al., 1996).

Den nuværende behandling for SSc er begrænset (Steen, 2001). For de fleste sygdomsmanifestationer er behandlingen primært symptomatisk og generelt utilstrækkelig. Undtagelsen er nyresygdom, sklerodermi nyrekrise, engang en væsentlig årsag til dødelighed hos SSc-patienter, kan ofte behandles med succes med angiotensinkonverterende enzymhæmmere. Lungekomplikationer udgør nu hovedårsagen til dødelighed. Cyclophosphamid giver en vis fordel hos patienter med interstitiel lungesygdom (ILD), den mest dødelige komplikation af SSc. Effekten af ​​dette middel på SSc-associeret ILD er dog beskeden og forbigående (Tashkin et al., 2006; Tashkin et al., 2007). Pulmonal arteriel hypertension (PAH) fører også til betydelig dødelighed hos SSc-patienter. PAH kan reagere på vasodilatorer som epoprostanol og bosentan, men ofte er responserne ufuldstændige og dødeligheden stadig høj (Badesch et al., 2009). Tarmhypomotilitet fører også til betydelig morbiditet og nogle gange dødelighed. Esophageal hypomotilitet behandles, ofte uden held, med pro-motilitet og syre-blokerende midler. Dysmotilitet i den nedre del af tarmen og dens komplikationer er endnu sværere at behandle med pro-motilitetsmidler, der giver beskeden lindring hos nogle patienter og antibiotika, der hjælper i tilfælde af tyndtarmsovervækst. Der er således begrænsede terapeutiske alternativer til SSc-patienter, der står over for progressiv lunge- eller tarmsygdom.

Hudfibrose, kendetegnende for SSc, forbliver uden effektiv behandling. Selvom hudforandringer i SSc ikke er en årsag til dødelighed, forårsager de betydelig sygelighed, kan afspejle patologiske processer, der ligner dem, der forekommer i tarm og lunger, korrelerer i høj grad med prognose og sygdomsprogression i andre organsystemer, og kan reproduceres vurderes vha. test af hudscore. Hudsygdom er af særlig interesse for evaluering i kliniske forsøg, da den let biopsieres og dermed kan vurderes gentagne gange for patologiske ændringer under kliniske forsøg (Lafyatis et al., 2009).

En del af vanskeligheden med at finde effektive behandlinger for SSc har været en vedvarende usikkerhed om, hvad der starter patogenesen. Årsagen til sygdomsmanifestationer i SSc forbliver uklar, selvom tre store patofysiologiske forklaringer er blevet fremført. Fremtrædende patologiske ændringer i dermalt og pulmonalt væv viser fibrose, hvilket tyder på abnormiteter i matrixaflejring. Vaskulær sygdom, der resulterer i sklerodermi nyrekrise, digital iskæmi og pulmonal hypertension tyder på dysfunktion af det vaskulære endotel. Autoantistoffer i SSc-patientsera tyder på, at immundysfunktion og autoimmunitet kan bidrage til eller forårsage sygdom. De forskellige patologiske træk i forskellige organer har givet støtte til hver af disse mekanismer, men ikke afklaret, hvilken der er vigtigst i den overordnede patogenese.

Baggrund: IL-1 Begrundelse for blokering af IL-1 i systemisk sklerose: Inflammasomet og fibrosen Adskillige observationer har impliceret IL-1 i fibrotiske sygdomme og SSc. Miljømæssig eller erhvervsmæssig eksponering for silicastøv fører til fibrose (Cohen et al., 2008) og er blevet forbundet med SSc (Rustin et al., 1990). For nylig har flere grupper vist i murine modeller, at silicastøv aktiverer inflammation og fibrose gennem inflammasomet (Cassel et al., 2008; Hornung et al., 2008). Aktivering af inflammasomet bidrager også til bleomycin-induceret lungeskade (Gasse et al., 2007).

Rilonacept blokerer IL-1β-signalering ved at fungere som en opløselig lokkereceptor, der binder IL-1β og forhindrer dets interaktion med celleoverfladereceptorer. Rilonacept binder også IL-1α og IL-1 receptorantagonist (IL-1ra) med reduceret affinitet.

Begrundelse for Rilonacept i denne undersøgelse SSc præsenterer særlige problemer for udvikling af terapier på grund af den heterogene kliniske præsentation, variabiliteten af ​​sygdomsprogression og vanskeligheden ved at kvantificere omfanget af sygdommen. Variabiliteten af ​​sygdomsprogression giver særlige udfordringer for at beslutte, hvem der skal behandles, hvilket fører til overbehandling af patienter samt fejlfortolkning af åbne undersøgelser. Denne heterogenitet af sygdomsprogression har også krævet rekruttering af relativt store patientantal til kliniske forsøg, mange med hudsygdomme, som vil stabiliseres eller forbedres spontant (Amjadi et al., 2009).

Formål/Mål

Denne undersøgelse vil bruge en 4-gen biomarkør for hudsygdom som det primære effektresultat i et kortvarigt, placebokontrolleret klinisk forsøg med rilonacept, designet til at give foreløbige data til et større forsøg. Ændringen i 4-gen SSc biomarkør hudscore fra dag 0 til dag 42 eller sidste observation overført (LOCF) vil blive målt i både rilanocept-behandlede patienter såvel som placebopatienter, og scorerne vil blive sammenlignet. Disse genbiomarkører skulle give et stærkt surrogat for sådanne forsøg i fremtiden, og hvis IL-1 faktisk er cytokinet, der fører til fibrose i denne sygdom, vil det give en meget vigtig start på at finde et terapeutisk middel til SSc, som for første gang kan påvirke dramatisk fibrose. En central hypotese i denne undersøgelse er, at IL-1-hæmning vil nedregulere 4-gen-biomarkøren over en relativt kort periode, meget kortere end det historisk set er nødvendigt for at se ændringer i MRSS. Indgangskriterier vil omfatte den nylige indtræden af ​​dcSSc, da dette er den befolkning, der med størst sandsynlighed viser progressiv hudsygdom, og også den population, der er undersøgt i tidligere undersøgelser, der viser korrelationer mellem MRSS og 4-gen biomarkøren.

Sekundære resultater vil omfatte andre validerede mål for SSc-sygdomsaktivitet. MRSS, SSc-sundhedsvurderingsspørgeskema (SHAQ), som inkluderer sundhedsvurderingsspørgeskemaet (HAQ) og en SSc-specifik, patientvisuel analog skala (VAS) for organspecifik involvering vil blive fulgt under forsøget. Adskillige undersøgelser tyder på, at SHAQ måler sygdomsaktivitet nøjagtigt og kan detektere mindre ændringer i sundhedstilstand. Denne undersøgelse vil også teste effekten af ​​rilonacept på global hudgenekspression ved hjælp af mikroarray-analyser af hudbiopsier. Derudover vil serumbiomarkører for SSc-sygdomsaktivitet (COMP, THS-1 og IFI44) og en biomarkør for inflammasomaktivering (CRP) blive testet før og efter behandling. Ændringen i MRSS-score, SHAQ-score, hudmyofibroblast-score, genekspression, CRP og serumbiomarkører fra dag 0 til dag 52 vil blive sammenlignet mellem de rilanocept-behandlede patienter og de placebo-behandlede patienter.